剂量加和模型和独立作用模型在定量预测复合污染物联合毒性研究进展

陈剑东

摘 要：在实际环境中几乎不存在生物体暴露于单一污染物的情况。单一物质暴露下的生态毒性研究成果，难以适用于环境中多元复合混合污染物的生态毒理的评价中。因此，两个基础预测模型：剂量加和模型和独立作用模型被大量应用于复合污染物的联合毒性预测中。本文综述了近年生态毒理学领域两个模型在复合污染物的联合毒性定量评价方面的研究进展。

关键词：剂量加和模型；独立作用模型；定量预测；复合污染物；联合毒性

1 绪论

自上世纪初，人们对单一化合物的各种理化性质及其环境行为都进行了大量详尽的研究，并取得了丰硕的研究成果。然而，绝对意义上的单一污染在自然界中几乎是不存在的，实际环境中的污染物多是伴生性和综合性的，因此化学污染物以各种混合物的形式存在于环境中是一条很普遍的规律，所以生物体在环境中很少甚至几乎不可能只是暴露于单一污染物中，而是同时或顺序暴露于多种污染物中。这些混合污染物对生物体通常呈现十分复杂的交互作用，可能通过影响批次的代谢动力学过程或者引起毒性效应变化，并最终影响各自的毒性或者综合毒性。

复合污染物联合毒性的研究最早1939年，Bliss最早提出了复合物毒性的联合作用模型，他把联合作用分成相加作用、独立作用、协同作用和拮抗作用四种。[1]复合污染物的联合毒性研究的大幕也就此展开。毒性单位法、相加指数法、混合毒性指数法和相似性参数法等多种现有的对混合污染物的联合毒性评价分析的方法，大多属于定性评价。然而，由于现实环境中复合污染物的组分十分复杂，浓度波动大，定性评价方法越来越难以满足对复合污染物的风险评价需要。因此，发展定量预测混合污染物的联合毒性方法己成为生态毒理研究领域的一个热点。

2 剂量加和模型和独立作用模型

在毒理学中，大部分的定量预测模型都是基于两个最基础的模型：剂量加和模型（Dose Addition，DA）和独立作用模型（Independent Action，IA）。剂量加和模型最早是由Loewe 和Muischnek在1926年首次提出来的，[2]而独立作用模型是由Bliss在1939年提出来的。[1]两个模型都是建立在混合物的各组分之间不存在相互作用的假设基础上。DA模型主要应用于具有相同作用靶标或者作用机制相似的化合物联合毒性的预测，各化合物的综合效应可以相加；IA模型主要应用于作用靶标不同或者作用机制不同的化合物联合毒性的预测，各化合物的综合效应不可相加。

2.1 剂量加和模型

剂量加和模型最早是用于二元混合污染物的毒性预测研究中，其剂量加和方程式为：

任何效应水平x%时，只要知道混合物中各组分的浓度–效应函数Fi和固定浓度比pi，就能利用方程式（5）和（8）分别算出混合物效应浓度的剂量加和和独立作用的预测。

2.3 在生态毒理学中的应用

近年来，剂量加和模型和独立作用模型开始广泛应用于多组分混合物毒性的定量研究中。Backhaus等人应用DA和IA模型预测了10种作用机制相似的喹诺酮类化合物对发光菌（Vibrio fischeri）的复合毒性，结果表明DA模型能准确预测混合物的复合毒性，而IA模型则明显低估了混合物的毒性。[3]Faust等人研究了18種结构相似的三嗪类除草剂对绿藻（Scenedesmus vacuolatus）的复合毒性，结果表明该混合物的复合毒性能用DA模型进行准确预测，而IA模型却低估了混合物的毒性。[4]Junghans等人研究了作用机制相似的8种氯乙酰苯胺类除草剂对藻类的复合毒性时，同样发现DA模型的预测能力更强，IA模型仍然低估了混合物的复合毒性。[5]Faust等人应用DA模型和IA作用模型预测16种作用机制不同的农药对淡水藻类（Scenedesmus vacuolatus）的复合毒性时，发现IA模型能够准确预测混合物的复合毒性，而DA模型则明显高估了其毒性。[6]Walter 等人研究11种不同作用机制的污染物对淡水藻类（Scenedesmus vacuolatus）的复合毒性时发现，IA模型的预测值非常接近实测值，而DA模型却明显高估了其复合毒性。[7]王娜应用DA和IA模型研究了重金属、杀菌剂、表面活性剂等多种复合污染物对青海弧菌Q67的联合毒性，发现IA模型可较准确地预测混合物毒性，DA模型的预测结果会出现明显偏差。[8]

由于混合物体系的复杂性，有时会导致DA模型和IA模型的预测能力变得非常相近。Huang等人研究7种作用机制不完全相同的酚醛树脂类化合物对发光菌（Vibrio fischeri）的毒性时发现，DA模型和IA模型均能准确预测该混合物的复合毒性。[9]Backhaus等人研究两个模型对苯脲类除草剂的复合毒性的预测能力时，发现DA模型和IA模型的预测值几乎一致，两个模型的预测的剂量-效应关系曲线几乎重合。[10]Zhang等人研究6种有机磷杀虫剂对发光菌的复合毒性，结果显示其复合毒性用DA模型和IA模型均能准确预测，两个模型的预测能力没有显著差别。[11]欧洲和美国的农药混配制剂的环境风险评估是以DA模型作为默认假设进行初级评估，以IA模型等作为高级评估手段的方法。[12]刘树深等人认为DA模型目前尚未有坚实的理论支持，且在剂量-效应曲线的部分区域存在无法预测的部分，所以DA模型的应用需要谨慎。[13]

3 研究展望

复合污染物的毒性可根据单个化学物的剂量-效应关系通过剂量加和模型和独立作用模型进行预测。具有相同作用靶标或者作用机制相似的化合物联合毒性，可以应用DA模型预测；作用靶标不同或者作用机制不同的化合物联合毒性，可以应用IA模型预测。但DA模型预测结果较为保守，有时会高估了环境风险，但是从预防角度考虑，用DA模型预测更安全和实用。

然而，DA和IA模型是有其局限性的，因为实际环境中的复合污染物质可能并不具有完全相同或完全不同的毒性作用方式。因此，分步应用DA和IA模型进行联合毒性的预测的方法两阶段预测模型（Two-step prediction，TSP）应运而生，相关研究也开始逐渐开展。由于CA和IA模型是建立在混合物的各组分之间不存在相互作用的假设基础上的，而实际环境中可能会存在部分污染物存在相互作用，因此结合了两个模型的用于评价污染物存在相互作用情况下的模型，整合模糊剂量加和-独立作用模型（INFCIM）的研究也逐渐进入研究人员的视野。

参考文献：

[1]Bliss，C.I.，1939.The Toxicity of Poisons Applied Jointly1.Annals of Applied Biology.26，585-615.

[2]Loewe.S.，M.H.，1926.Effect of Combinations：Mathematical Basis of Problem.Naunyn Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol.114，313-326.

[3]Backhaus，T.，Scholze，M.，Grimme，L.H.，2000.The Single Substance and Mixture Toxicity of Quinolones to the Bioluminescent Bacterium Vibrio Fischeri.Aquatic Toxicology.49，49-61.

[4]Faust，M.，Altenburger，R.，Backhaus，T，ET AL.2001.Predicting the Joint Algal Toxicity of Multi-Component S-Triazine Mixtures at Low-Effect Concentrations of Individual Toxicants.Aquatic Toxicology.56，13-32.

[5]Junghans，M.，Backhaus，T.，Faust，M，ET AL.2003.Predictability of Combined Effects of Eight Chloroacetanilide Herbicides on Algal Reproduction.Pest Management Science.59，1101-1110.

[6]Faust，M.，Altenburger，R.，Backhaus，T，ET AL.2003.Joint Algal Toxicity of 16 Dissimilarly Acting Chemicals Is Predictable by the Concept of Independent Action.Aquatic Toxicology.63，43-63.

[7]Walter，H.，Consolaro，F.，Gramatica，P.，ET AL.2002.Mixture Toxicity of Priority Pollutants at No Observed Effect Concentrations（Noecs）.Ecotoxicology.11，299-310.

[8]王娜.基于发光细菌生物毒性检测的混合毒性评价及预测研究[D].西安建筑科技大学，2014.

[9]Huang，W.Y.，Liu，F.，Liu，S.S，ET AL.，2011.Predicting Mixture Toxicity of Seven Phenolic Compounds with Similar and Dissimilar Action Mechanisms to Vibrio Qinghaiensis Sp.Nov.Q67.Ecotoxicology and Environmental Safety.74，1600-1606.

[10]Backhaus，T.，Faust，M.，Scholze，M，ET AL.，2004.Joint Algal Toxicity of Phenylurea Herbicides Is Equally Predictable by Concentration Addition and Independent Action.Environmental Toxicology and Chemistry.23，258-264.

[11]Zhang，Y.H.，Liu，S.S.，Song，X.Q.，ET AL.，2008.Prediction for the Mixture Toxicity of Six Organophosphorus Pesticides to the Luminescent Bacterium Q67.Ecotoxicology and Environmental Safety.71，880-888.

[12]陳朗，姜辉，贾俊超，等.农药混配制剂环境风险评估现状与展望[J].生态毒理学报，2017，12（04）：15-24.

[13]刘树深，刘玲，陈浮.浓度加和模型在化学混合物毒性评估中的应用[J].化学学报，2013，71（10）：1335-1340.