YAP在肿瘤发生发展中的作用

王志强　贺璇　周英琼

【摘要】YAP是Hippo信号通路的主要效应因子，在正常机体内具有高度保守性，起着介导细胞信号转导、调控转录因子的作用，参与调节细胞增殖和凋亡。本文将通过介绍YAP在卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌及结肠癌中的表达情况及在这些肿瘤发生发展中的作用，阐述YAP与肿瘤的关系。进而为YAP在肿瘤中的基因治疗提供理论依据。

【关键词】YAP；卵巢癌；肺癌；前列腺癌；胰腺癌；胃癌；结肠癌

Hippo信号通路是一条生长控制信号通路，具有高度保守性，其主要参与调控细胞的增殖与凋亡，进而调控组织器官大小。该通路调控异常与多种疾病的发生相关，Hippo通路下游的效应蛋白YAP（yes associated protein，yes相关蛋白）在这一过程中发挥着极其重要的作用。探讨YAP在肿瘤发生发展中的作用，对肿瘤的治疗具有指导作用，本文将YAP在肿瘤发生发展中的作用做一综述。

1 YAP概述

YAP（yes associated protein，yes相关蛋白）由Sudol等于1994年首先报道，约65kpa，基因定位于人类染色体11q22，具有2种亚型YAP1和YAP2，YAP1含有1个WW结构域，YAP2含有2个WW结构域。YAP是Hippo信号通路的核心效应因子，是一种多功能的细胞内连接蛋白和转录共激活因子，在正常机体细胞内发挥信号转导和基因转录调节的作用。多项研究表明YAP参与肿瘤发生发展，在机体中扮演致癌基因的角色，YAP的表达增高、活性增强将促进细胞恶性转化。

2 YAP与肿瘤

2.1卵巢癌

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，确诊时大部分患者处于晚期。有研究显示：YAP在卵巢癌组织细胞核和细胞质中的表达率分别高于其在正常卵巢组织细胞核和细胞质中的表达率，且差异均有统计学意义。卵巢癌患者YAP的表达水平与5年生存率密切相关，YAP细胞核高表达者及细胞浆中磷酸化YAP低表达者，其5年生存率降低50%，YAP阳性者对顺铂介导的细胞凋亡无效且细胞侵袭速度快，通过灭活YAP将明显提高顺铂介导肿瘤细胞凋亡的敏感性。以上表明YAP在卵巢癌的发生发展中具有致癌作用。

2.2肺癌

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈上升趋势，预后差。有研究表明YAP在肺癌组织细胞核和细胞质中的表达率分别为54%、86%，在正常肺组织细胞核和细胞质中的表达率均为7%，YAP在肺癌组织细胞核和细胞质中的表达率均明显高于正常肺组织，差异具有统计学意义。YAP的表达水平与肺癌的TNM分期相关，在非小细胞型肺癌患者中YAP表达阳性的生存率比YAP表达阴性的生存率低。

2.3前列腺癌

前列腺癌好发于老年男性，近年来其发病率呈逐渐上升趋势。李文宾等研究结果显示：32例前列腺癌组织中YAP阳性表达率为78.13%，15例癌旁组织中YAP阳性表达率为26.67%，15例前列腺增生组织中YAP全为阴性，组问差异具有统计学意义（P=0.000）；YAP的阳性表达与临床分期、Gleason评分相关，临床分期越高，Gleason评分越高，YAP的阳性率越高。提示YAP可能成为前列腺癌诊断和治疗的新指标。

2.4胰腺癌

胰腺癌是一种较少见的消化系统恶性肿瘤，常见于胰头部，早期诊断困难，不能得到及时治疗，预后差，寻找新的肿瘤学标志物具有重要意义。李晓宇等研究显示：胰腺癌组织中YAP的阳性表达率明显高于正常胰腺组织中YAP阳性表达率，差异具有统计学意义；YAP的表达与肿瘤分化程度密切相关（P=0.048），YAPmRNA在胰腺癌组织中的表达较正常胰腺组织明显升高。提示YAP的表达异常与胰腺癌的发生密切相关。

2.5胃癌

胃癌是来源于胃黏膜上皮和腺上皮的恶性肿瘤，是最常见的消化道肿瘤之一，患者预后差，寻找新的治疗靶点具有重要意义。有研究发现YAP在胃癌黏膜中的表达水平明显高于其在正常胃黏膜中的表达水平，且差异有统计学意义（P<0.05），说明YAP在胃癌的形成中起重要作用。Kang等研究发现：在胃癌细胞系敲除YAP基因，细胞的增殖侵袭能力下降，而在体内外YAP的表达增高都能增加细胞增殖侵袭能力。

2.6结肠癌

结肠癌是常见的恶性肿瘤之一，近年来我国结肠癌的发病率呈上升趋势，其发病机制尚未完全明确。在结肠腺癌研究中Steinhardt发现YAP在细胞核及胞浆中的表达明显增高，Avruch发现YAP基因过表达可使结肠癌细胞扩增。刘丛丛等研究结果显示：YAP表达与结直肠腺癌分化程度之問的差异具有统计学意义（P<0.05），癌组织中YAP的表达水平与凋亡率呈负相关，差异有统计学意义（P<0.05）。以上研究结果提示YAP具有抑制结直肠腺癌细胞凋亡的作用并参与结直肠腺癌的发生发展。

3结论

YAP与卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌及结肠癌的形成密切相关，其表达异常可促进上述肿瘤的发生发展。随着对YAP基因的进一步研究，在不久的将来有望发现对肿瘤基因治疗的新手段。