遗传性压力易感性周围神经病研究进展

刘雪梅， 魏晓晶， 苗 晶综述， 于雪凡， 朱 丹审校

遗传性压力易感性周围神经病(Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP)是由人类周围髓鞘蛋白22(peripheral myelin protein 22,PMP22)基因缺失突变或点突变引起的一种少见的常染色体显性遗传性周围神经病。HNPP多于20～30岁起病，以易卡压部位神经受到轻微牵拉或压迫后反复出现受累神经支配区域的麻木和无力为主要临床特征[1]。1947年荷兰学者De Jong首先报道了第1例HNPP家系患者，多在跪着刨土豆后反复出现腓总神经麻痹症状，故又称为“刨土豆病”[2]。该病在神经电生理检查中表现为弥漫性的神经传导速度减慢。周围神经病理活检可出现局灶性髓鞘增厚，形似腊肠样结构，故又称为“腊肠样神经病”。1993年Chance等发现该病与染色体17p11.2上含l.5 Mb片段的大片缺失有关，而该区含有完整的PMP22基因[3]。该病因早期临床症状轻微、表现多样且具有自限性，所以易被忽视，甚至造成漏诊和误诊。本文就该病病因及发病机制、临床特点、神经电生理检查、神经病理改变、诊断与鉴别诊断、治疗与预后等作一综述，以提高临床医师对该病的认识与诊断水平。

1 病因及发病机制

HNPP是一种常染色体显性遗传性疾病，致病基因为PMP22基因，由该基因缺失突变或点突变引起。目前发现近85%的HNPP为染色体17p11.2上含PMP22基因在内的1.5 Mb片段的缺失突变，而同一区域基因的重复突变可引起腓骨肌萎缩症1A型(Charcot-Marie-Tooth disease type1A，CMT1A)，考虑是由于生殖细胞减数分裂时一次不平等交换所致。另有一小部分(约15%)的HNPP为PMP22基因各种点突变所致，包括无义突变、错义突变、移码突变或剪接部位突变等至少26种点突变[1,4]，Chen Bin等人通过对6例汉族HNPP患者研究，发现了国内第1例PMP22基因点突变HNPP患者，也进一步证实了PMP22基因缺失突变是汉族人群HNPP的主要突变类型[5]。PMP22基因具有明显的剂量效应，无论PMP22基因缺失突变或点突变均可引起PMP22-mRNA表达含量低于正常人，最终导致PMP22表达含量减少或不能正确表达[6,7]。

PMP22与多种遗传性周围神经病相关，但其具体的生物学功能尚不清楚[8,9]。研究表明PMP22是一种由160个氨基酸组成的分子量为22-kD的4次跨膜糖蛋白，由髓鞘Schwann细胞合成并表达于周围神经系统有髓神经纤维的髓鞘致密部分，占周围神经髓鞘蛋白的2%～5%[10]，主要维持髓鞘结构的完整性和稳定性，保护其不被反复发生的轻微卡压性刺激所损伤[11,12]。Bai Y等通过对HNPP(PMP22﹢/-)小鼠模型研究发现，与正常小鼠相比，PMP22缺乏小鼠在机械压力诱导下传导阻滞发生的更早，持续时间也更长，进一步证实了PMP22具有神经保护作用的生物学功能，而50%正常水平的PMP22不足以充分保护有髓神经纤维免受压迫性损伤[12]，故PMP22缺乏可能影响髓鞘结构，影响神经冲动的传递，也使神经受压后不能恢复，从而阻碍神经冲动传导，引起HNPP的症状和体征[13]。此外，PMP22还可促进整联蛋白/层粘连蛋白复合物的形成，参与介导Schwann细胞与细胞外基质相互作用，而且在Schwann细胞的增殖、分化和凋亡方面也有重要的调节作用[8]。

2 临床特点

目前HNPP患病率尚不明确，国内缺乏HNPP相关的流行病学调查资料，而国外关于HNPP的患病率表现不一。有研究报道，英格兰北部的纽卡斯尔患病率为7.3/10万[14]，而芬兰西部435000人口中HNPP的患病率为16/10万，甚至更高[15]，考虑可能与HNPP临床表现多种多样、部分症状轻微或不典型未就诊甚至漏诊、误诊有关。

HNPP可在0～80岁发病，多好发于20～30岁，男女发病比例无明显差异。典型HNPP患者大多有阳性家族史，急性或亚急性起病，主要表现为反复发作的单神经病或多神经病，多以感觉运动性神经病为主，少数可表现为纯感觉性或纯运动性神经病[16]，感觉症状几乎均为非疼痛性的感觉障碍[17,18]。临床症状常发生在神经易受压部位，如腓神经的腓骨小头部位、尺神经的肘部、正中神经的腕部，桡神经或臂丛神经也可受累[19]。该病多于数天、数周或数月内完全恢复，少数可遗留部分神经功能缺损，严重时可出现肌肉萎缩。

HNPP具有明显的临床异质性。除上述典型的临床表现外，部分患者还可出现非典型的临床症状，包括慢性尺神经病、反复发作的臂丛神经麻痹、腕管综合征、短暂复发性感觉位置觉减退、慢性感觉性或感觉运动性多发性神经病、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)样表现、吉兰-巴雷综合征样表现等，少见的如腋神经也可受累[1,20,21]。极少数HNPP患者亦发现脑神经(如动眼神经、三叉神经、面神经、听神经、舌下神经等)受损的临床症状[17,18]。如手托下颌引起的舌下神经麻痹、面神经受损导致面瘫、迷走神经及舌咽神经受损导致声带麻痹[20]；一名经基因检测确诊为HNPP的40岁女性患者，临床出现额面部感觉减退、伸舌不能，提示三叉神经、面神经和舌下神经受损[21]。HNPP不仅有周围神经受损也可累及中枢神经系统[22]。有研究报道，通过对15例PMP22基因突变患者研究，发现HNPP患者中枢神经系统可发生广泛性病变，引起脑白质异常和认知功能障碍[23]。

HNPP患者神经系统查体显示受累神经支配区出现肌肉无力和感觉异常，腱反射减退或消失，而高弓足和脊柱侧弯较罕见[17,22]。脑神经及中枢神经系统受累的HNPP患者可出现相应的体征。还有约10%～15%的基因突变携带者神经系统查体无异常[17]。

3 神经电生理检查

HNPP具有特征性的电生理表现，即非对称性局灶性感觉运动神经传导速度减慢。HNPP患者临床症状与电生理检查异常具有不一致性，即无论有无临床症状、神经是否受累，都可以出现神经电生理检查异常[11]。HNPP临床表现具有明显的异质性，漏诊率或误诊率较高，而神经电生理检查经济、创伤小且具有特异性。因此，神经电生理检查是HNPP的一项重要的早期诊断工具。HNPP主要的神经电生理改变为：感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV)减慢、运动神经传导远端运动潜伏期(distal motor latency，DML)延长、F波潜伏期延长、神经嵌压部位波幅降低和传导速度减慢、运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)也会出现轻到中度减慢[1,16～18]。累及的神经多为正中神经、尺神经、腓神经、桡神经，在易卡压部位更易出现，而非卡压部位神经传导速度通常正常或轻度减慢[22]。通过对HNPP患者神经电生理研究，Gouider等[16]指出，双侧正中神经DML延长、双侧正中神经掌-腕SNCV减慢和腓神经DML延长或MNCV减慢，且有阳性家族史，高度提示本病；如果双侧正中神经DML或掌-腕SNCV正常，可排除本病的可能。此外，HNPP患者脑神经及中枢神经系统受累时，听觉诱发电位、瞬目反射及咀嚼反射等潜伏期也可出现异常[21]。因此，对于临床症状表现不典型的患者，神经电生理检查有望提供更多的诊断依据。

4 神经病理改变

HNPP周围神经活检中较为特征的病理改变：局灶性髓鞘增厚和节段性脱髓鞘。局灶性增厚的髓鞘不实而松散，其间含有正常的髓鞘区域，因沿神经纤维纵轴看酷似腊肠，而被称为腊肠样结构。但腊肠样结构并非HNPP所特有，CMT、抗髓鞘相关糖蛋白抗体性神经病、慢性炎性脱髓鞘性神经病等疾病也可出现类似病理表现。此外，有文献报道HNPP还可以出现洋葱球样改变、轴索病变。Anne Vital等[24]研究发现HNPP患者病变神经以慢性轴索病变更为常见，考虑为继发性髓鞘丢失引起的慢性损害；但也有急性弥漫性轴索损害的报道，很难用PMP22基因突变引起髓鞘蛋白异常来解释，因为PMP22蛋白存在于髓鞘，而轴索不含PMP22蛋白。

5 诊断与鉴别诊断

HNPP的诊断依据[17,25]：(1)反复发作性单神经或多神经麻痹；(2)神经电生理检查有弥漫性神经传导速度异常；(3)大多有阳性家族史；(4)周围神经病理有腊肠样结构形成；(5)基因诊断：基因检测有17p11.2上含PMP22基因、长约1.5 Mb的大片段缺失或PMP22基因点突变。随着基因分析技术的发展，基因检测已然成为HNPP诊断的金标准。对于临床症状不典型且反复发作者，或家族中有类似病史者，应注意HNPP的可能，可行基因检测明确诊断。

鉴于HNPP临床表现多种多样，应注意与下列疾病相鉴别：(1)CMT1A：因肌无力、萎缩、传导速度减慢及显性遗传需与HNPP鉴别，但CMT1A以四肢远端进行性的肌无力和萎缩为主要表现，“鹤腿”、垂足、弓形足，腱反射减弱或消失，常伴有感觉障碍；神经电生理检查呈对称性的感觉及运动传导减慢；周围神经活检可见广泛性“洋葱球”样改变；且基因检测常为PMP22基因重复突变。(2)遗传性神经痛性肌萎缩(hereditary neuralgic amyotrophy,HNA)：是一种反复发作的以痛性臂丛神经麻痹、手臂肌肉萎缩和感觉障碍为主要特征的常染色体显性遗传性周围神经病，而臂丛神经病有时为HNPP的首发或唯一临床表现，故应注意鉴别。HNA肌电图检查受累肌肉有失神经表现，但远端MCV基本正常，无弥漫性神经传导速度异常。其致病基因位于17q25。(3)嵌压性神经病：如腕管综合征是其最常见的一种，单次发作根据临床症状与HNPP不易鉴别，但HNPP常有家族史，且电生理检查呈现弥漫性的神经传导速度异常。

6 治疗及预防

目前，HNPP尚无特效治疗方法，主要采取保守治疗。腕部夹板固定或肘部衬垫可保护正中神经和尺神经，踝足矫形器可用于缓解腓总神经损伤引起的足下垂[26]。神经减压术是否获益仍存在一定争议。通常，腕管松解术效果甚微，肘部尺神经移位可能加重症状，故进行手术干预前，应综合考虑患者症状的严重程度、有无畸形等[26]。也有个案报道，应用激素可能减轻症状。但早期诊断，合理预防仍是影响预后的关键。对于HNPP患者，应避免重体力劳动和外伤等诱因，减少一些可以导致神经麻痹的动作，如重复的手腕部活动、支肘及长时间伏案、坐位或翘二郎腿等，肘部或膝部保护垫可以防止局部神经受到压力和创伤，以降低HNPP的发生率。因HNPP主要为含PMP22基因的17p11.2上1.5 Mb片段缺失致病，故通过增加PMP22基因剂量，或许能减轻症状甚至治愈该病，但由于基因治疗研究的局限性，该方案是否可行有待后续验证。

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