阿司匹林淀粉微球在兔体内药动学研究

吴 静

(河南焦作妇幼保健院药剂科 焦作 454000)

鼻腔给药是粘膜吸收途径，给药比较简单方便，能对首过作用进行有效防止，让生物利用度有效提高，进而让给药剂量减少，让不良反应发生率降低[1]。淀粉微球是一种鼻腔给药系统，能让药物在鼻腔肿的吸收增加。本研究主要分析了探讨阿司匹林淀粉微球在兔体内药动学，进而来淀粉微球作为鼻腔给药系统的作用和价值进行评价，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

(1)动物：选择由武汉大学医学部动物实验中心所提供的日本长耳大白兔10只。

(2)试剂：选择由武汉大学医学部第一临床学院药学系所制备的淀粉微球；阿司匹林原料；阿司匹林溶液、阿司匹林肠溶片；中国药品生物制品检定所提供的水杨酸对照；色谱纯选择甲醇，其他试剂则是分析纯。

(3)仪器：选择Beckman公司所生产的338-HPLC，包括427积分仪、406控制器、166UV检测器和110B双泵；由瑞士梅特勒公司所生产的AG245电子天平；日本奥林巴斯光学工业株式会社生产的光学显微镜；日本KYOWA公司生产的RLM-50冷冻干燥机；江苏姜堰市兴康仪器厂生产的XK96-A快速混匀器；上海医用分析仪器厂生产的TGL-16高速离心机。

1.2 方法

(1)选择吸附法来对阿司匹林淀粉微球进行制备：选择100mg空白淀粉微球，将其溶于5ml浓度为2%的三乙醇胺水溶液中，将18mg阿司匹林加入其中，进行2h的缓慢振荡，让阿司匹林能吸附在微球上，对微球进行离心分离；选择蒸馏水将微球表面的残留药液洗干净，之后进行冷冻干燥处理，最后获得载药微球。

(2)测量阿司匹林淀粉微球的粒径：在生理盐水中加入浓度为1%的聚山梨酯80，然后将微球分散在其中，混匀后将其滴在载玻片上，选择具有标尺的显微镜，在高倍镜下对微球球径进行观察统计；计算得到其平均粒径为(50±6)μm，粒径分布范围为33～87μm，主要处于38～57μm之间，满足鼻腔给药的实际要求。对吸水膨胀微球和干燥微球粒径进行比较，根据相关公式来对微球吸水膨胀率进行计算，本次计算公式按照E=(d2-d1)/d1×100%展开计算，求得测量的微球吸水膨胀率是86.01 %。

(3)选择10只健康家兔，雄性、雌性各5只，平均体重为(2.68±0.18)kg。按照数字随机方法将10只家兔分成两组，实验组和对照组均为5只。对照组家兔选择口服给药：给药前应进行12h禁食，给予肠溶片25mg；实验组家兔则选择鼻腔给药：把阿司匹林淀粉微球经过9号筛，选择注射器并配合相应的软管，经鼻腔给药，给药剂量为5mg/kg。分别在给药10min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h和10h进行采血，对血液标本进行离心处理，对血浆进行处理，然后放置在-20℃ 冰箱中进行保存备用。选择反向高效液相色谱法来对家兔的血浆水杨酸浓度进行测定，同时选择3P87软件进行处理。

(4)测定血浆中的水杨酸：首先准确量取血浆样品0.5ml放置于5ml A具塞离心管中，滴加0.5ml 氢氧化钠溶液(0.1mol/L)，震荡，水浴(37℃恒温)水解5h。取出至室温后，加入100um磷酸(67 %)，摇匀后加入2.5ml乙酸乙酯，旋涡震荡10min后离心(3000 r/min)5min。取有机层0.2ml放置于5ml B管中，水浴(40℃)挥发氮气。残渣再用50um流动相进行溶解后，置于旋涡振荡器混合1min，离心(3000r/min)5min。去上层清液20um进行色谱分离测得，记录色谱图，量取水杨酸具体面积。

1.3 统计学方法

将数据纳入SPSS19.0统计软件中进行分析，计数资料比较采用χ2比较，以率(%)表示，若P<0.05则差异显著，有统计学意义。

2 结果

2.1 色谱图分析

分析空白血浆和含药色谱图发现，血浆和水杨酸的分离状况比较理想，保留时间为11.5min，血浆杂质并没有影响水杨酸的测定结果。

2.2 血药浓度测定结果分析

选择3P87药动学程序来处理经时血药浓度，满足一室开放模型，对药动力学参数进行计算。鼻腔微球给药的Tlag、T1/2Ke、Tmax与口服片剂存在显著差异，P<0.05具备统计学意义，见表1。和口服给药相比，鼻腔给药的吸收半衰期更长，具有较高的相对生物利用度。

表1 两种用药方式下各指标对比

用药方式Tlag(min)T1/2Ke(min)T1/2Ke(min)Tmax(min)鼻腔微球给药3．3±1．154．2±4．3147．2±9．5124．8±4．2口服片剂7．8±3．240．2±5．292．4±10．390．0±6．7t13．51415．05423．58427．842P0．0000．0000．0000．000

3 讨论

鼻腔给药系统(NDDS)主要是指在鼻腔内通过鼻粘膜吸收从而发挥局部治疗、全身治疗、预防作用的一类制剂，通常这类制剂用来治疗鼻腔疾病，常见的有感冒、鼻炎等。随着科技的发展，鼻腔给药现在已经能够透过血脑屏障，用于治疗脑部疾病、靶向给药等方式。鼻腔是被鼻中隔分为左鼻腔和右鼻腔，每个鼻腔又分为鼻前庭和固有鼻腔，有3个区域，分别是：鼻前庭、呼吸区域、嗅觉区。鼻前庭没有吸收功能；嗅觉区处于上鼻甲，药物作用后可从此处进入脑脊液从而达到对中枢神经的调节作用；呼吸区占据了鼻腔最大的部分，黏膜含有毛细血管，药物可以从此处进入人体循环系统。当前鼻腔给药有以下优势：生物利用度很高；无肝脏首过效应，适合胃肠液与胃肠壁中进行代谢的药物以及首过效应较大的药物；吸收迅速，起效快；使用起来非常方便，易于被老人、婴幼儿接受。

在现代医学技术快速发展的过程中，人们也开始更加关注和重视鼻腔给药。选择鼻腔给药方式能让药物对胃肠道的刺激有效减少，同时还能有效防止肠道对药物的首过作用；鼻腔黏膜面对药物的代谢作用较差，具有较高的通透性[2]。另外部分药物需要肌肉或者静脉给药，而应用鼻腔给药则能让用药便利性增加；鼻腔黏膜具有较大的吸收面积，鼻粘膜上皮下层的淋巴毛细管和毛细血管非常丰富，让药物能及时进入到体循环，进而让药物的生物利用度提高[3～5]。当前主要有心血管类、甾体激素类、大分子多肽类和抗生素等药物能够经过鼻腔直接给药。根据鼻腔给药要求，药物阿司匹林微球在膨胀后粒径范围大约为30～90um之间，其中大多数微球在40～60um之间，其平均值为49 um，这些粒径范围符合鼻腔给药要求规定，可以进行给药治疗。

和口服给药相比，阿司匹林微球鼻腔给药的Tmax更长，主要是微球能让药物滞留在鼻粘膜的时间延长，进而让药物吸收过程延长[6～8]。除此之外，鼻腔内的水分有限，不能完全膨胀微球，所以微球滞留在鼻腔黏膜上时，就能对阿司匹林进行缓慢、持续地释放，鼻粘膜不断吸收药物，让血压浓度的持续时间有效延长，最终让药物作用时间延长，让生物利用度提高。本次研究中鼻腔微球给药的Tlag小于口服片剂；T1/2Ka、T1/2Ke、Tmax、F均大于口服片剂，所以可以看出鼻腔给药的吸收半衰期更长，具有较高的相对生物利用度。

总之，鼻腔微球给药，能让药物吸收有效提高，和口服给药相比，临床疗效更加显著。本研究结果能为阿司匹林的鼻腔给药提供有效证据，同时也能为淀粉微球作为鼻腔给药系统的新剂型提供科学证据。

1 杨黎燕,尤静,余丽丽,等.阿司匹林载药淀粉微球吸附热力学和释药动力学的研究.化工科技,2013,21(4):19～22.

2 杨黎燕,尤静.阿司匹林载药淀粉微球吸附性能的研究.化工科技,2013,21(3):27～29;62.

3 马祥英,陈其锋.交联辛烯基琥珀酸淀粉酯微球对阿司匹林的吸附性能研究.安徽农业科学,2013,41(8):3291～3293;3313.

4 麦少珍.关于注射用比阿培南健康人体连续给药的药动学研究分析.数理医药学杂志,2016,29(8):1210～1211.

5 邱敏,黄超龙.姜黄素对兔心肌缺血再灌注损伤的影响.数理医药学杂志,2011,24(5):578～579.

6 姜丽娟,李玲,张春霞,等.复合多糖聚合物的止血性能研究.生物医学工程研究,2013,4:228～230.

7 姚少芳,赵新法.交联共聚淀粉微球对阿司匹林吸附性能的研究.贵阳医学院学报,2011,36(2):124～127;131.

8 李鹤,包红伟,王海燕,等.维生素B3淀粉微球的制备及其缓释性能的研究.求医问药(学术版),2012,10(10):653～654.