成功救治土三七致肝小静脉闭塞综合征1例报道

董晓锋，王全楚

解放军第153中心医院感染病诊疗中心，河南 郑州 450042

肝小静脉闭塞综合征是肝小叶静脉和肝小静脉支血管内皮肿胀和纤维化，从而导致管腔狭窄甚至闭塞，进而发生肝细胞萎缩、弥漫性肝纤维化，而产生门静脉高压症的一种肝病。土三七所致肝小静脉闭塞综合征自1980年侯景贵等[1]首次报道以来，病例报道逐渐增多，对该病的认识已逐步提高，但有效的治疗方案仍处于临床积累阶段，现将我院救治成功的1例进行报道，并复习文献，进行总结分析，旨在为该病的临床治疗提供参考。

病例患者，男，63岁，退休教师，因“腹胀、乏力进行性加重1个月余”于 2017年3月4日入我院。患者于2017年1月体检发现“颈动脉粥样硬化”，开始服用自家栽种生长50余年“土三七”磨粉后，10～15 g/d，共服用约20 d，遂出现乏力、腹胀，体质量增加约4 kg，伴有食欲减退，日进食量较正常时减少约1/3，伴有恶心、厌油，无呕吐，伴有发热，体温最高37.6 ℃，无寒战、发冷，大便次数增多，3～4次/d，黄色糊状便，伴有里急后重感，遂到我省某三甲医院住院治疗并于2月24日化验肝功：ALT 403 U/L，AST 202 U/L，TBIL 29.6 μmol/L，DBIL 17.1 μmol/L，A 39.2 g/L，G 18.2 g/L。血常规：WBC 9.1×109L-1，RBC 4.49×1012L-1，HGB 146 g/L，GR 70.1%，PLT 81×109L-1；PT 14.6 s，PA 66%。乙肝五项示抗-HBs、抗-HBc阳性；HBV DNA阴性，丙肝抗体阴性；腹部CT所见：肝脏体积增大，形态不规则，增强肝实质内未见明显异常密度影，肝血管充盈尚可，三支肝静脉未见显影，肝内可见侧支血管影。下腔静脉膈肌入肝处管腔局限性狭窄，未见明显钙化及膜样结构，脾静脉、食管胃底静脉略显迂曲扩张，门脉主干、肠系膜上静脉及脾静脉迂曲增粗，其汇合处管径分别约1.51 mm、11.5 mm及9.0 mm，动静脉期及延时期肝实质强化不均匀，呈“地图状”(见图1)。 并给予控制肝脏炎症、降黄及对症处理，患者病情无缓解，腹胀症状进行性加重，于2017年3月4日转入我院治疗。入科查体：皮肤、巩膜轻度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，心肺听诊无异常，腹膨隆，肝脾肋下未触及，脐周无压痛有反跳痛，腹水征阳性，双下肢水肿。 详询患者病史后得知其服用“土三七”史，结合患者临床诊治进一步行肝脏彩超提示：形态饱满，体积增大，肝实质回声增强，光点强弱分布不均匀，内可探及范围约1.5 cm×1.3 cm片状略高回声区，轮廓清，肝静脉纤细，门静脉内径稍变细，管壁回声稍强，管周可见低回声，内彩色血流信号暗淡，中肝静脉峰速降低，最高峰速约19 cm/s，门脉血流信号减慢(见图2)，血流速约6.4 cm/s。结合患者病史及相关检查，诊断为土三七所致肝小静脉闭塞综合征。给予复发甘草酸苷注射液140 ml，静滴，1次/d；注射液还原性谷胱甘肽，2.7 g/d，并辅以抗感染、利尿、纠正低蛋白血症及对症等基础治疗的同时给予丹参川芎嗪注射液20 ml，静滴，1次/d、低分子肝素钠5 000单位皮下注射，2次/d；前列地尔注射液10 ml，静滴，1次/d抗凝溶栓治疗。患者使用以上治疗后PT、凝血原活动度、D-二聚体、PLT、超声检查相关明显好转。各项指标趋于正常，达临床治愈标准，于20117年5月19日出院。出院后继续服用活血化瘀药物及控制肝脏炎症、抗肝纤维化药物，于6月20日复查肝功、血常规、腹部彩超各项指标恢复良好(见图3～4、表1～2)。

图1 肝脏CT影像图Fig 1 Image of liver CT

图2 入院时肝脏彩超血流信号图；图3 出院时肝脏彩超血流信号图；图4 出院后1个月彩超检查Fig 2 Color Doppler flow imaging of liver at admission; Fig 3 Color Doppler flow imaging of liver at discharge; Fig 4 Discharged ultrasonography after one month

表1 患者PT、PA、D-二聚体、PLT、ALT、AST、TBIL、DBIL指标Tab 1 The PT, PA， D-two dimers, PLT, ALT, AST, TBIL, DBIL indexes of patient

表2 患者肝脏彩超检查相关指标Tab 2 Liver ultrasound examination indexes of patient

讨论在我国，中草药应用十分普遍，民间常将“土三七”误作三七入药。近几年由该药引起的肝小静脉闭塞综合征时有报道。该病是一种肝小叶中央静脉和小叶下静脉的非血栓性闭塞性疾病，可呈急性起病，上腹疼痛、腹胀、腹水，常合并肝功能受损及黄疸，也可伴有发热、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等症状，体征表现为肝脏肿大，肝区压痛及腹水。该病慢性起病时，与肝硬化失代偿类似，表现为门静脉高压症脾大、腹水、食管胃底静脉曲张等一系列肝硬化表现。

该病的发病机制考虑与土三七中含有“吡咯烷类生物碱”有关。吡咯烷类生物碱在体内水解后，产物在肝脏细胞经细胞色素P450代谢成为脱氢吡咯烷生物碱，然后再次水解成为脱氢列碱，该两种物质均能与肝细胞内的DNA、RNA结合，干扰细胞分裂及蛋白质合成，导致P53基因突变，影响正常细胞分裂周期，二者还可与半胱氨酸及谷胱甘肽反应，生成毒性较弱或无毒的产物，尤其当谷胱甘肽减少时，毒性物质还可以增加，肝细胞可进一步受损[2]。而肝小叶第三带肝细胞、肝窦状隙内皮细胞中P450含量丰富，谷胱甘肽含量较低，最易出现损伤，导致肝脏炎症和纤维化的进一步发展。另凝血-纤溶系统活性异常被认为参与了肝小静脉闭塞综合征的发生、发展过程。纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogen activator inhibior-1, PAI-1)是最重要的纤溶活性物质。

结合该病的发病机制并结合大量文献分析，该类患者治疗期间使用较多的保肝药物为注射用还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸胶囊；抗凝溶栓药物使用比例较高的为复发丹参注射液、川芎嗪、低分子肝素、低分子右旋糖苷、前列地尔；文献中提到最多的疗效较为肯定的抗凝药物为去纤苷(defibrotide )治疗。去纤苷具有抗血栓、纤溶和抗缺血活性，其治疗肝小静脉闭塞综合征的完全缓解率为36%～55%[3-4]。但该药国内尚未上市，其价格昂贵，文献[5]报道中仅有1例患者使用该药，病情好转。由于肝小静脉闭塞综合征常有血栓形成，近年来也有不少专家认为早期进行溶栓治疗有一定疗效。

相关研究发现，复方丹参对全血、血浆及纤维蛋白原均有重要的改善作用，能降低血液黏稠度，增加毛细血管网的开放程度，使红细胞聚集性降低，血小板表面活性降低，减少纤维蛋白原含量，有利于血液在血管内的流动，改善肝内血流及微循环功能，可使肝细胞缺氧、缺血得到改善，促进修复，防止血栓形成[6-7]，同时具有肝素样作用，且比肝素安全。川芎嗪是中药川芎中分离出来的一种生物碱，该生物碱的有效成分四甲基吡嗪，具有抗血小板聚集、降低血液黏稠度、改善微循环、扩血管、抗纤维化等作用，现阶段用于心脑血管疾病的治疗较多。近年来研究发现，川芎嗪能有效抑制内皮细胞PAI-1的表达[8-10]。陈哲等[11]通过土三七诱导小鼠肝小静脉闭塞综合征，并给予不同剂量川芎嗪进行治疗后行肝脏病理切片发现大剂量川芎嗪对PAI-1的表达有抑制作用，提示川芎嗪对土三七所致肝小静脉闭塞综合征有较好的防治作用，其疗效与剂量有相关性。该患者使用丹参川芎嗪复合制剂20 ml/d，无不良反应发生。前列地尔又称前列腺素E，可作用于肝细胞膜及肝血管上的前列腺素E1受体，通过舒张血管、减弱血小板聚集和血小板释放反应，防止血管内凝血；调节前列腺素与血栓素A2的平衡；还可以提高肝细胞的环磷酰苷水平而抑制环磷脂酶A2活性，进而稳定细胞膜[12-13]有效促进肝细胞再生。低分子肝素是从普通肝素中衍生出来的片段，抗Xa因子作用强，抗Ⅱa因子作用弱，半衰期长，对与血小板结合的Xa因子也有抑制作用，对治疗静脉血栓形成有较好的疗效。结合该药物上述作用，在此例患者治疗过程中大剂量使用，未发生不良事件。上述抗凝溶栓药物在临床上多用于心血管、肾脏、神经系统等疾病的治疗，用于肝病治疗的资料报道相对较少。该报道患者经上述综合治疗取得较好临床效果，以期为临床治疗肝小静脉闭塞综合征提供临床用药参考及思路。

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