肺炎支原体感染对川崎病患儿的影响*

王晓华，赵建美

（南通大学附属医院，江苏 南通 226001）

川崎病（kawasaki disease，KD）是由免疫反应 介导的急性血管炎综合征。主要累及中小动脉，可造成多脏器功能损伤，以冠状动脉损害（coronary artery lesions，CAL）最为严重。近年来KD发病率增高，已成为小儿后天获得性心脏病的首要病因，也是成人缺血性心脏病的重要危险因素之一。研究显示，某些细菌、病毒及支原体等的感染可能与KD发病相关[1-3]。临床上常有KD患儿合并有支原体肺炎，肺炎支原体（mycoplasma pneumonia，MP）感染对KD患儿炎症状态、脏器损害尤其是CAL有无影响，本研究通过对近两年该院收治的128例KD患儿临床资料进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月-2017年6月南通大学附属医院儿科收治的128例KD患儿。其中，男性76例，女性52例；平均年龄（27.9±27.2）个月。所有病例均符合第七次世界小儿KD研讨会修订的诊断标准[4]，均给予静脉丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）1～2 g/kg联合阿司匹林治疗。首剂IVIG无反应共18例，其中14例追加IVIG 2 g/kg，2例加用甲强龙，另有2例追加IVIG后体温仍反复，加用甲强龙后逐渐好转。根据血清MP-IgM抗体检测结果，阳性为MP感染组，阴性为非MP感染组。MP感染组42例。男性26例，女性16例；平均年龄（31.3±29.3）个月。非MP感染组86例。男性50例，女性36例；平均年龄（26.3±26.1）个月。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。MP感染组视年龄和病情等因素加用红霉素/阿奇霉素静滴或口服。

1.2 实验室检测

入院当日（KD急性期）采外周静脉血8 ml，同期检测MP-IgM抗体、血常规、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、肝功能。治疗后7～10 d（KD缓解期）再次采血2 ml，复查血常规、CPR。MP-IgM抗体检测应用酶联免疫法，由该院检验科技术人员按说明书操作，试剂购自深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司。检测结果S/CO值≥1.1为MP-IgM阳性，提示MP急性感染或现症感染。

1.3 心脏超声心动图检查

分别于KD急性期及病程1个月左右行心脏超声心图检查，重点探查左、右冠状动脉（冠脉）的起始部及其行走，测量冠脉起始部内径及主动脉瓣环内径（internal diameter of aortic valve ring，AOA）。CAL诊断标准：＜3岁：冠脉内径≥2.5mm；3～9岁：冠脉内径≥3.0 mm；＞9岁：冠脉内径≥3.5 mm。由于冠脉与AOA内径比值不受年龄、性别、身高、体重及体表面积等因素影响[5]，且冠脉扩张以左冠脉（left coronary artery，LCA）主干最为常见，通过LCA/AOA比值（2次结果高值）来间接反映冠脉损害的严重程度。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组比较行t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2验检，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征分析

两组性别、年龄、热程、体征最早出现时间及不完全KD比例方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。MP感染组发生IVIG无反应比例高于非MP感染组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组炎症指标比较

急性期两组患儿白细胞计数（white blood cell，WBC）、血小板计数（platelets，PLT）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。MP感染组中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、hs-CRP与ESR均高于非MP感染组（P＜0.05）。缓解期两组WBC、NLR、PLR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），MP感染组PLT、hs-CRP高于非MP感染组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组临床特征比较

2.3 两组脏器损伤情况比较

MP感染组CAL发生率和LCA/AOA比值均高于非MP感染组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 两组炎症指标比较 （±s）

表2 两组炎症指标比较 （±s）

急性期WBC/（×109/L） NLR PLT/（×109/L） PLR hs-CRP/（mg/L） ESR/（mm/h）MP 感染组（n =42） 16.30±5.47 5.51±3.30 342.43±127.17 140.61±68.31 106.35±58.49 62.38±25.62非 MP 感染组（n =86） 14.99±6.50 2.76±2.24 369.45±117.42 102.60±55.80 55.06±35.49 51.22±23.00 t值 1.118 4.888 -1.19 3.356 5.231 2.482 P值 0.266 0.000 0.236 0.001 0.000 0.014组别缓解期WBC/（×109/L） NLR PLT/（×109/L） PLR hs-CRP/（mg/L）MP 感染组（n =42） 8.58±3.42 0.86±0.86 540.29±173.69 141.31±72.34 7.22±6.45非 MP 感染组（n =86） 7.67±2.65 0.86±1.07 484.65±130.83 133.66±57.57 4.57±4.84 t值 1.514 -0.029 2.022 0.647 2.364 P值 0.135 0.977 0.045 0.519 0.021组别

表3 两组脏器损伤情况比较

3 讨论

KD病因尚未明确，流行病学资料显示其感染可能与KD发病相关。目前文献报道与KD有关的病原体有数十种（包括假结核耶尔森菌、冠状病毒、支原体及衣原体等[1-3]）。临床上KD合并支原体肺炎者并不少见，国内外均有KD合并MP感染的病例报道，且发现KD发病与MP感染有关联[3，6]。本研究通过回顾性分析KD患儿的病例资料，发现KD患儿的MP感染率比国外PARK[6]报道高，比国内范秋红[7]报道低，考虑可能与MP流行的地域性等因素有关。

近年来MP感染呈阶段性流行特征，发病年龄也趋于低龄化。MP感染最常见是引起肺炎，致病机制主要通过直接黏附、释放毒素及代谢产物等损伤呼吸道黏膜，以及激活机体细胞和体液免疫，产生自身抗体、免疫活性细胞，释放白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等多种细胞因子来加重炎症反应[8]。MP感染诱发的肺外损伤可累及心血管、消化道、皮肤、血液及神经等多个系统。肺外损伤的机制目前认为存在3个途径[9]：①局部产生细胞因子引起的直接损伤；②免疫调节如自身免疫等介导的间接损伤；③血管炎和（或）血栓形成导致血管闭塞。本研究选择临床常用的hs-CRP、ESR、血常规指标来分析MP感染对KD机体炎症的影响，选择ALT和LCA/AOA来比较两组肺外脏器损伤情况。

hs-CRP属于急性时相蛋白，同ESR一样，都是传统的非特异性炎症指标。当机体处于感染、组织损伤和坏死、免疫炎症反应状态时，两者都会升高。NLR、PLR是新型的综合性炎症标志物，已成为多个领域研究热点[10-11]，被认为是评估全身炎症反应程度的可靠指标，已证实NLR、PLR与溃疡性结肠炎、类风湿关节炎等自身免疫性疾病的病情活动相关[12-13]。研究发现，在休克、脓毒血症等危重患者中，中性粒细胞增高而淋巴细胞降低，且病情严重程度与两者的比值密切相关[14]。在全身感染和炎症反应的情况下，促炎因子增多刺激巨核细胞增生，因此PLT也会增高[15]。本研究发现，MP感染组KD患儿机体炎症反应更重，考虑与MP免疫损伤机制有关。同时也提示NLR、PLR整合中性粒细胞、淋巴细胞及血小板3者的比值信息，比WBC、PLT更能反映机体的炎症状态。

在器官功能损伤方面，MP感染KD患儿更易发生冠脉病变，与国内一项大样本调查研究结果相吻合[16]。KD急性期免疫失调，T、B淋巴细胞和单核/巨噬细胞过度激活，释放大量细胞因子，导致血管内皮细胞损伤、内皮功能障碍，引发血管炎。当合并MP感染，免疫炎症反应进一步放大，体内免疫细胞、自身抗体及炎症因子等持续增高，基质金属蛋白酶表达上调，血管壁支撑结构破坏，血管重塑，可导致冠脉扩张，甚至形成动脉瘤[17]。

IVIG是治疗KD的一线药物，大剂量IVIG能抑制自身抗体和细胞因子产生，阻断血管内皮细胞表面的免疫反应，减轻血管内皮损伤，有效预防CAL的发生。但有10%～20% KD患儿对首剂IVIG无反应，表现为持续发热（体温≥38.5℃）或者热退2～7 d甚至2周内再次发热，并伴有至少1项KD主要诊断标准，该患儿往往伴随更高的CAL发生率[18]。KD患儿IVIG治疗反应性与基因型及合并感染等多种因素有关。研究表明，血小板活化因子-乙酰水解酶可能是IVIG无反应型KD的易感基因[19]。IVIG治疗反应性与FcγR基因多态性相关，FcγR2C和FcγR3B基因拷贝量影响IVIG治疗的反应性[20]。本研究中MP感染组发生IVIG无反应的比例高于非MP感染组，经追加IVIG治疗多能好转，分析原因可能为MP感染诱发肺外损伤，产生细胞因子和自身免疫活性分子，加重KD急性期机体炎症反应，而使得首剂IVIG用量相对不足。同时这也提示MP感染有可能成为预测IVIG无反应的因素之一。

综上所述，合并MP感染KD患儿机体免疫炎症反应更为强烈，发生IVIG无反应和CAL风险均增高，治疗成本增加，对患儿远期预后有不良影响。因此临床工作中需重视MP感染的诊断与治疗。MP感染能否用于预测IVIG无反应以及CAL发生，还有待进一步扩大样本量评价其效能。

参 考 文 献：

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