脑苷肌肽联合常规方案治疗血管性痴呆的疗效和安全性系统评价

王云锋， 谢韵漪， 赵志刚， 李笛天， 杨兴华

血管性痴呆是由大脑中血管损伤导致的记忆丧失和认知功能受损，是阿尔茨海默病老年人痴呆的第二大常见原因[1]。血管性痴呆不仅严重损害病人生命质量，也给病人家庭和社会带来极大的负担。脑苷肌肽注射液由健康家兔肌肉和牛脑神经节苷脂的提取物混合制成，主要成分包括小分子多肽、多种神经节苷脂、游离氨基酸等。根据目前对脑苷肌肽的临床研究表明，脑苷肌肽对神经损伤的治疗具有神经营养作用。目前已有脑苷肌肽治疗新生儿缺氧缺血性脑病和急性脑卒中的系统综述均表明脑苷肌肽具有较好的疗效[2-3]。目前西医治疗血管性痴呆的药物种类较多，主要以钙离子拮抗剂与脑循环促进剂为主，还有可以改善脑组织代谢类的药物以及神经保护剂或者神经递质类药物等[4]。已有多项临床研究报道了脑苷肌肽用于治疗血管性痴呆的疗效。多数研究结果表明了脑苷肌肽用于治疗血管性痴呆的效果较好，也有文献报道与对照组相比，实验组疗效无统计学意义，且无系统综述对脑苷肌肽治疗血管性痴呆的疗效和安全性进行评价。因此，本研究对公开发表的脑苷肌肽与其他药物比较治疗血管性痴呆的随机对照试验进行Meta分析，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 临床诊断明确的血管性痴呆病人。

1.1.3 干预措施 在基础治疗一致的基础上，试验组加用脑苷肌肽或脑苷肌肽联合用尼莫地平，对照组分别加用胞二磷胆碱、尼莫地平、银杏叶注射液等其他药物治疗。

1.1.4 结局指标 ①简易智能精神状态量表(MMSE)：包括定向感、注意力及计算能力、记忆力、语言口语理解及行为能力、建构力等项目，分值为 0分～30 分，分值越高提示认知功能越好。②日常生活活动量表(ADL)：由躯体生活自理量表和工具性日常生活能力量表两部分组成，总分为64分，若评分低于16分则表明功能为完全正常，大于16分提示有不同程度的功能下降。

1.1.5 排除标准 ①综述、动物实验研究或机制研究；②治疗疾病为非目标疾病；③试验组给予非脑苷肌肽治疗、未设常规治疗；④重要资料报告不全且联系作者未回复者；⑤重复报道、明显伪造抄袭已发表临床试验设计的研究。

1.2 文献检索策略 由两名评价员独立检索 PubMed、 Cochrane Library、Embase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data数据库，搜索相关脑苷肌肽治疗血管性痴呆的RCT，检索时限为建库至 2017年3月。中文检索词包括主题词和同义词：血管性痴呆、脑苷肌肽、凯洛欣、血舒通、欧迪美；英文检索词包括主题词和同义词：cattle encephalon glycoside and ignotin、vascular dementia。以CNKI和PubMed为例，具体检索策略如下。

CNKI检索策略：(FT=‘血管性痴呆’or SU=‘血管性痴呆’)and( FT=‘脑苷肌肽’or FT=‘凯洛欣’or FT=‘血舒通’or FT=‘欧迪美’)

PubMed检索策略：[vascular dementia(MeSH Terms)] or (vascular dementia) and [cattle encephalon glycoside and ignotin(Mesh Terms)] or (cattle encephalon glycoside and ignotin)

1.3 文献质量评价 由两名评价员独立按照Cochrane 系统评价员手册5.1 版偏倚风险评估标准[5]评估纳入 RCT 的方法学质量，如有意见分歧，通过讨论达成一致或通过第三方裁决。评价标准包括：①随机分配方案的产生；②分配方案的隐藏；③对病人和医生实施盲法；④对结果评价者实施盲法；⑤结果数据的完整性；⑥无选择性报告结果；⑦无其他偏倚来源。

1.4 资料提取 由两位评价员独立提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断。资料提取内容主要包括：第一作者姓名、研究日期、样本的入选标准和样本量、研究对象的基本资料、研究条件、干预的措施、测量指标等。缺乏的资料通过与作者电话或者邮件联系获取。若连续性变量的差值未报道标准差，则根据 Cochrane系统评价员手册[5]提供的方法进行转化[6]。

1.5 统计学处理 Meta分析采用Cochrane协作网提供的 RevMan5.1软件进行。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若P≥0.1且I2≤50%，说明研究间具有异质性但在可接受的范围内，采用固定效应模型进行合并；若 P<0.1 且I2>50%，说明研究间具有明显的异质性，则分析其异质性的来源，根据可能出现的异质性因素进行亚组分析，结果的稳定性通过敏感性分析来评估。若不能判断其异质性来源时，则改用描述性分析。连续性资料使用加权均方差(MD)作为疗效分析统计量，进行统计分析。所有分析均计算各效应量点的估计值和 95%可信区间(CI)。因为多数文献均未直接给出治疗前后评分指标的差值，且7项研究的试验组和对照组在用药前MMSE评分方面情况相近[6-12]，差异均无统计学意义，具有可比性(P>0.05)，按Cochrane 系统评价员手册提供的方法直接使用干预后测量值进行分析[5]。由于纳入研究数小于10篇，未能采用倒漏斗图评价其发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征 初检获得文献121篇，全部为中文文献，通过阅读摘要及全文，按照纳入与排除标准剔除其中113篇，最终纳入7篇文献[6-12]，合计481例病人，均为中文、RCT设计文献。纳入文献的一般情况见表1。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价 根据 Cochrane 协作网推荐的偏倚风险评估方法进行质量评价。纳入的7项[6-12]研究基线具有可比性，但均有不同程度偏倚。所有纳入研究均提及“随机”，均未进行具体描述，结合全文信息亦未能判定随机的真实性，判定为“不确定”。6项研究[6-11]未报道是否使用盲法，结合全文信息亦未能判定盲法的真实性，判定为“不确定”，1项研究[12]提及盲法。所有纳入研究均未提及分配方案隐藏情况，结合全文未能得到足够的信息进行判断，故均判定为“不确定”。所有研究均无退出、失访情况，基线具有可比性，均提供了完整的研究数据，无选择性报告结果，判定为“低风险”。所有纳入研究均因无法获得足够信息而无法判断其他来源偏倚的可能性，判定为“不确定”。详见图1。

2.3 脑苷肌肽疗效指标Meta合并结果

2.3.1 MMSE评分 5项研究[6，8，10-12]对比了脑苷肌肽和胞二磷胆碱治疗前后MMSE评分的变化，共计352例。各项研究无统计学异质性(χ2= 4.00，P=0.41，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，使用脑苷肌肽治疗的病人MMSE评分增幅显著高于使用胞二磷胆碱的病人，两组比较差异有统计学意义[MD=3.46，95%CI(2.81，4.10)，Z=10.48，P<0.001]。详见图2。

2.3.2 有效率比较 纳入的两项研究[8-10]报道了总有效率，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与对照组药物相比，使用脑苷肌肽能显著提高总有效率[RR=2.07，95%CI(1.41，3.04)，Z=3.71，P<0.001]。详见图3。

图3 两组治疗血管性痴呆总有效率比较的Meta分析

2.3.3 治疗前后ADL评分比较 2项研究[10，12]报道了治疗前后ADL分数的变化。固定效应模型Meta分析结果显示，脑苷肌肽组的ADL分数下降幅度明显大于对照组，其差异有统计学意义[MD=-4.77，95%CI(-6.48，-3.06)，Z=5.46，P<0.001]。详见图4。

图4 两组治疗血管性痴呆ADL评分改善情况的Meta分析

2.3.4 脑苷肌肽对所有对照组的MMSE评分比较 7项研究[6-12]报道了治疗前后MMSE的分数变化，合计481例病人。各项研究间存在异质性，但异质性在可接受范围内(χ2= 8.19，P=0.22，I2=27%)，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，治疗组MMSE评分增幅显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD=3.19，95%CI(2.62，3.76)，Z=10.95，P<0.001]。详见图5。

图5 脑苷肌肽对所有对照组MMSE评分改善情况的Meta分析

2.4 敏感性分析

2.4.1 逐一剔除文献后的分析结果 纳入的7项研究[6-12]方法学质量评价不高，故采用每次去除1项试验后再重新计算Meta分析结果，其结果与剔除前结果相似。详见表2。

表2 逐一剔除文献后的MMSE评分Meta合并结果

2.4.2 利用相关系数法合并后的分析结果 本研究文献为前后对照研究设计，在收集效应指标数据时，上述分析结果是采用基线数据均衡前提下对干预后指标合并的方法。除此而外，应用Cochrane手册5.1.0中相关系数法估计差值标准差的方法进行合并。因为只有一篇文献报道了治疗前后评分差值标准差，因此其他文献的差值标准差根据Cochrane研究者手册5.1.0中的公式进行计算。相关系数r可以用来描述受试者基线测量值与结局测量值间的相关程度为确定不同r值取值对Meta分析结果的影响，参考其他文献[13-14]，在计算标准差时选取2个r值 (0.5和0.6)分别计算，结果显示，选取的r值对Meta分析的结果影响不大，无论是根据文献报道的差值标准差而计算的r值，还是根据以往文献取值 r=0.5 和r= 0.6，MMSE评分的Meta合并结果相近，偏向性不发生改变(见表2)。提示本次Meta分析结果较稳定。

表2 不同相关系数(r)取值MMSE评分Meta合并结果

2.5 不良反应 有4项研究[6-8，12]未描述不良反应，1项研究[9]提及治疗组1例因头面肿胀退出治疗(试验组1例)，1项研究[10]提及恶心(试验组2例，对照组3例)、头晕(试验组2例)、潮红(试验组1例)、食欲减退(对照组2例)、皮疹(对照组1例)，经对症处理后缓解均不影响正常用药，1项研究[11]提及个别病人静脉输注中头晕，停药后症状消失。

3 讨 论

脑苷肌肽主要组分为多肽、多种神经节苷脂、游离氨基酸、核酸等，为复方制剂，对神经有营养、修复与再生等作用。其中，神经节苷脂被认为是当今国际公认的能对受损神经进行修复，促进神经再生和生理功能恢复的一种特效物质[2]，可以促进神经生长因子(NGF)突起的再生，从而促进神经干细胞分化、轴突生长和突触形成，还可对腺苷酸环化酶(AC)、三磷酸腺苷酶(ATP)、蛋白激酶的活性进行调节，对有效的神经代谢、细胞膜的稳定起维持作用，对神经组织损伤起预防或改善作用[15]。有研究表明：外源性神经节苷脂在血液中脂蛋白结合，可通过血脑屏障，并最终与神经细胞浆膜嵌合，在神经元细胞的分化、生长、轴浆转运和再生方面有着重要作用，对神经元受损有明显保护作用[16]。脑苷肌肽注射液还能缓解脑水肿和对神经细胞的损伤，机制可能是脑苷肌肽通过抑制病理性脂质过氧化反应从而减少自由基产生[2]。目前脑苷肌肽用于急性脑梗死、新生儿缺氧缺血性脑病、周围性面神经炎、糖尿病周围性神经病变、外伤性视神经损伤等治疗[17]。

多数研究结果表明了脑苷肌肽用于治疗血管性痴呆的效果较好，也有文献报道与对照组相比，疗效无统计学意义，且无系统综述对脑苷肌肽治疗血管性痴呆的有效性和安全性进行评价。本次Meta分析结果显示，使用脑苷肌肽治疗血管性痴呆，对改善病人MMSE评分显著优于对照组，与胞二磷胆碱相比，可提高MMSE水平，能显著提高总有效率，降低ADL评分，差异具有统计学意义，提示脑苷肌肽治疗血管性痴呆疗效较好。血管性痴呆的最终治疗目标是改善认知程度，提高生命质量，延长生存时间。简易智能精神状态量表分值越高，提示认识功能越好，其可较为客观地反映出病人的认知水平。MMSE量表成了对于认知缺损等功能影响较大的筛选工具，被纳入WHO推荐的国际诊断检查标准(即CIDI)[18-19]。日常生活能力量表评分越高，表明日常生活能力障碍越严重。Hensel等[19]研究表明，至少2分～4分的MMSE评分改变才具有临床意义，本研究Meta分析显示脑苷肌肽注射液能比其他对照组提高MMSE评分3.19分，95%CI[2.62，3.76]，有实际临床意义。安全性方面，试验组病人不良反应发生率与对照组相当，有两项研究[11-12]报道了脑苷肌肽注射液可能会引起过敏反应，包括皮疹、呕吐、头晕，但反应较为轻微，并且可能与输注速度有关，1项研究[9]提及治疗中一例因头面肿胀退出治疗。

本系统评价仍存在以下不足之处，有待于进行进一步的研究和完善： ①有些研究在研究设计、实施等方面仍存在缺陷，文章质量不高。盲法方面，仅1篇研究[12]报道了使用，故从整体来说，可能影响研究结果的真实性和可靠性。②由于受到纳入研究本身采用的结局指标限制，本研究只能就简易智能精神状态、日常生活活动量表、有效率及报道的不良反应等部分相关指标进行分析，因此不能排除潜在的发表偏倚。③可能是由于脑苷肌肽为国产药，国外尚无上市，研究最终纳入的7篇文献均为中文，无英文文献纳入，一定程度上会影响研究结果的外推性。此外脑苷肌肽作为临床治疗血管性痴呆的辅助用药，价格较高，还应从经济学角度予以评估，为临床用药提供参考。

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