脑苷肌肽的临床应用进展

沙 皖，陈路佳，卢海波，胡晓艺，胡正波

（中国人民解放军第452医院，四川 成都 610021）

脑苷肌肽为复方制剂，是由健康家兔肌肉提取物和牛脑神经 节苷脂提取物混合制成的无菌水溶液。目前作为神经营养药物，脑苷肌肽已被临床实践证实对急性脑血管病变、神经损伤恢复、糖尿病周围神经病变、新生儿缺血缺氧性脑病、帕金森病、痴呆、精神分裂症等均疗效确切。笔者就脑苷肌肽的作用机制及临床应用进行了综述。

1 作用机制

脑苷肌肽注射液是由多种神经节苷脂、多肽、氨基酸、核酸组成的复方制剂，含有丰富的神经节苷脂（GM1，GD1a，GD1b，GT1b等）和天然生物活性多肽[1－4]，具有神经修与再生、神经保护、营养与供能等作用，与神经细胞生长、发育、可塑性及学习记忆等高级神经功能密切相关，能促进受损中枢及周围神经组织的功能恢复[5－7]。脑苷肌肽注射液所含的多种神经节苷脂可参与神经元细胞膜合成，促进神经干细胞分化、轴突生长和突触形成，还可调节腺苷酸环化酶（AC）、三磷酸腺苷(ATP)酶、蛋白激酶等酶活性，维持有效的神经代谢，促进神经组织修复。脑苷肌肽还具有保护神经细胞膜结构完整性的作用，保持膜 Na＋，K＋－ATP酶、Ca2＋，Mg2＋－ATP酶活性，并可拮抗兴奋性氨基酸过度释放，能抑制病理性脂质过氧化反应，减少自由基产生，从而减轻脑水肿和神经细胞损伤。脑苷肌肽具有营养与供能作用，其所含的多肽、游离氨基酸等成份能透过血脑屏障，激活和促进神经细胞蛋白质合成，提供和补充神经代谢所需的特异性营养物质，促进脑神经新陈代谢，为生命活动及组织修复提供能量补充和营养支持。

2 临床应用

2.1 急性脑血管病变

急性缺血性卒中：治疗基本原则是早期溶栓、早期药物和康复治疗。国内脑梗死患者在6 h以内就诊率仅有15%，急性脑梗死绝大多数患者失去了最佳溶栓治疗时机。神经细胞损害引起的神经功能障碍是急性脑梗死的核心问题，对于急性脑梗死超过6 h患者治疗的首要任务是保护和恢复神经细胞功能[8]。有研究[9]共纳入14个RCT，1 524例急性缺血性脑卒中患者。Meta分析结果表明，脑苷肌肽可明显改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损[OR ＝ 3.62，95%CI（2.52，5.19）， P ＜ 0.05]，3 个月随访神经功能改善 [OR ＝ 2.38，95%CI（1.28，4.40）， P ＜ 0.05]，NIHSS评分和ESS评分结果表明治疗组疗效优于对照组，分别为[WMD ＝ － 3.22，95%CI（ － 3.60， － 2.84）， P ＜ 0.05]，[WMD ＝17.64，95%CI（11.37，33.90）， P ＜ 0.05]；日常生活活动能力评分比较治疗组优于对照组[WMD ＝ 14.43，95%CI（0.16，28.69），P＜0.05]。脑苷肌肽有助于改善急性缺血性卒中患者的神经功能缺损，但对远期生存率、残疾率的影响尚不清楚。

脑出血：基础治疗仍以内科治疗为主，监测血压和控制脑水肿是临床主要的治疗方法。急性脑内出血损伤可能是血肿造成的即刻出现的直接后果，或是脑内出血发生不久的后继效应，如神经元损伤、细胞毒性水肿、电解质紊乱、血脑屏障的破坏等，加重临床症状。闫春雷等[10]在常规治疗基础上联用脑苷肌肽治疗脑干出血，治疗组总有效率为81.25%，高于对照组的43.28%；病死率为6.25%，低于对照组的37.44%。王晓雪等[11]对比了脑苷肌肽与胞磷胆碱治疗急性脑出血的疗效，脑苷肌肽组有效率优于对照组，临床神经功能缺损评分差异有统计学意义。

2.2 神经损伤恢复

脑颅损伤：颅脑损伤发生后，神经元产生严重的原发损伤，伴发一系列的继发性损伤，包括脑水肿、电解质紊乱、Ca2＋超载、能量代谢障碍、兴奋性氨基酸的神经毒性和自由基的损害等，造成大脑神经细胞死亡，产生神经功能障碍。臧旭峰等[12]研究表明，脑损伤后，血清中白细胞介素8(IL－8)和肿瘤坏死因子α(TNF－α)升高，脑干肌肽可能通过抑制脑外伤后IL－8和TNF－α的合成与分泌，降低全身和局部的炎性反应程度，从而发挥脑神经保护作用。袁晓东等[13]在常规治疗基础上联用脑苷肌肽治疗急性颅脑损伤，中型颅脑损伤、开颅手术、硬膜下及脑内血肿预后良好率分别为 79.04% ，59.18% ，68.00% 。张冬根等[14]应用脑苷肌肽治疗重症颅脑损伤，3个月后格拉斯哥治疗结果分级比较，治疗组恢复良好和中残的患者占84%，优于对照组的61%。脑苷肌肽治疗颅脑损伤，可缩短昏迷时间，促进脑功能恢复，改善预后减轻脑水肿，降低病死率和伤残率，改善预后。

脑瘫：脑瘫是大脑在尚未成熟阶段，受到损害或损伤导致以运动障碍和姿势障碍为主要临床表现的综合征，严重影响小儿身心健康，目前治疗以理学疗法为主。郭新会等[15]应用脑苷肌肽辅以理学疗法治疗小儿脑瘫疗效明显，有效率87.15%，高于单纯理学疗法的67.15%。脑苷肌肽具有神经修复、神经保护、营养与供能的三重作用，起到了脑瘫从中枢到末稍的促通作用，配合理学疗法效果明显。

偏瘫：卒中发生后，偏瘫是神经肌肉系统功能障碍的主要临床表现，是卒中患者致残的主要原因。应用适当的药物，早期脑保护、抢救受损的脑细胞、重塑脑功能，与早期康复同等重要。李泽平等[16]在常规治疗基础上联用脑苷肌肽治疗偏瘫，治疗后改良巴氏指数、Fugl－Meyer评分间改善均优于常规治疗。

2.3 糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见的主要慢性并发症之一，是影响糖尿病预后的主要因素。有研究[17－18]应用脑苷肌肽治疗糖尿病周围神经病变，有效率、运动神经传导速度（MNCV）、感觉神经传导速度（SNCN）改善优于常规治疗。

2.4 新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)

HIE是指围产期缺氧窒息导致脑的缺氧缺血性损害。HIE患儿在早期使用营养脑细胞药物可改善预后、减少脑瘫等严重后遗症的发生。笔者于2013年3月对脑苷肌肽治疗HIE进行系统评价[19－23]，共纳入 19篇 RCT，包括 1 353例 HIE 患儿。Meta分析结果显示，脑苷肌肽治疗HIE有效率优于对照组[OR＝4.56，95%CI（3.29，6.34），P ＜ 0.000 01]，临床症状（惊厥、昏迷、颅高压、肌张力、原始反射恢复）恢复天数短于对照组，新生儿行为神经评分高于对照组 [MD ＝ 3.89，95%CI（2.01，5.35）， P ＜ 0.000 1]，复查 头 颅 CT 正 常 率 高 于 对 照 组 [MD ＝5.98，95%CI（3.04，11.74），P ＜ 0.000 01]，差异均有统计学意义。

2.5 帕金森病

帕金森病是中老年常见的中枢神经系统性疾病，以黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失和路易小体形成为特征。脑苷肌肽可增加多巴胺的合成和释放，增强复方左旋多巴疗效，改善症状。朱传兵等[24]应用脑苷肌肽联用左旋多巴治疗帕金森病，有效率及改良统一帕金森量表改善优于单用复方左旋多巴。

2.6 痴呆

血管性痴呆（VD）：是指与脑血管因素有关的痴呆，在脑血管壁病变基础上，由于并发脑血管疾病如血管痉挛、硬化等原因引起脑部供血不足，从而导致患者出现智能损害的综合征。有研究[25－26]应用脑苷肌肽联用尼莫地平或奥拉西坦等治疗血管性痴呆，表明简易智能状态检查（MMSE）评分、日常生活能力量表（ADL）评分改善优于单用尼莫地平或奥拉西坦。

阿尔茨海默病（AD）：为最常见的痴呆类型，约占全部痴呆患者的50%。洪华容等[27]研究表明，脑苷肌肽可以有效恢复部分因阿尔茨海默病所导致的氧化应激水平及TNF－α的升高，减少大脑皮层的淀粉样斑块，提高学习记忆能力和空间位置定位能力得到提高。刘晓娟等[28]应用脑苷肌肽治疗MMSE评分、ADL评分、老年临床评定量表（SCAG）评分改善均明显。

2.7 精神分裂症

精神分裂症的病因至今未明，患者存在不同程度的大脑损害，随着病情的发展，神经元逐渐发生变性和／或萎缩，最终可能发展成精神衰退。有人[29－30]在抗精神病药物（氯氮平、利培酮等）基础上联用脑苷肌肽，有效率、简明精神科量表（BPRS）积分、阴性症状评定量表（SANS）积分、阳性症状评定量表（SAPS）积分等改善均优于单用抗精神病药物，且不良反应发生率没有差异。

2.8 其他

眼底病变：杨永升等[31]研究表明脑苷肌肽有促进视网膜细胞生长发育作用，对视网膜变性模型小鼠视网膜变性过程有一定的缓解作用。有研究表明[32]，脑苷肌肽对挫伤性眼底病变视觉诱发电位(VEP)的潜伏期的影响有临床应用价值。

酒精中毒：急性酒精中毒是指短期内饮用过量的乙醇而出现的中枢神经兴奋、共济失调或昏睡、昏迷症状。杨彩霞[32]应用脑苷肌肽治疗急性酒精中毒患者，对神志清醒时间和症状消失时间等方面进行对照比较，脑苷肌肽治疗组优于常规治疗。

椎－基底动脉供血不足(VBI)：VBI大多发生于中老年患者，多有动脉硬化、颈椎病、高血压病史。宋莹慧等[33]应用脑苷肌肽治疗VBI眩晕患者，疗效、经颅多普勒超声优于丹参治疗组。丹参治疗组中2例出现注射部位发红、瘙痒，经减慢滴速及热敷后症状渐消失。

3 不良反应

上述临床试验中均指出，脑苷肌肽无明显不良反应，安全性高。检索脑苷肌肽不良反应，得到6篇文献[34－39]报道，包括过敏8例、药物热13例、诱发癫痫2例，原因主要与患者的年龄、给药剂量、给药速度相关。因此老年患者应慎用该药，临床使用时应注意给予合适剂量；静脉滴注应缓慢；疗程长的应监测血、尿常规及肝、肾功能等；避免与中药注射剂联用。

4 结语

根据目前对脑苷肌肽的作用机制及临床研究表明，对于中枢神经损伤、周围神经损伤的治疗，脑苷肌肽是安全性高、不良反应少、临床疗效较好的神经营养药物。随着对脑苷肌肽机制及临床合理应用的深入研究，其在促进神经组织修复、减轻神经细胞损伤、为生命活动及组织修复提供能量补充和营养支持等方面将发挥重要作用。

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