醋酸优力司特片紧急避孕临床效果评价

张丽芳，安 琳

0 引言

紧急避孕是指在无避孕或觉察到避孕措施失败的情况下，于几小时或几天内立即采用的防止意外妊娠的补救措施[1-2]。左炔诺孕酮是目前使用较为广泛的一种紧急避孕药物，被批准用于无防护性交后72 h内。而一些研究也表明，左炔诺孕酮用于无保护性交48 h或更长的时间时，失败率明显增加[3-4]。对于性交后超过72 h仍需紧急避孕的女性，可采用放入含铜的宫内节育器的方法(IUD)。然而，IUD的应用有较多的局限性，可能会给使用者带来不适和痛苦[5-6]。IUD放置前必须进行妇科检查和阴道清洁度检查，要除外不能放置IUD的生殖道感染或盆腔炎[7]。

2009年5月与2010年8月，醋酸优力司特片(国家药典委员会2014年7月1日核定的正式通用名为“醋酸乌立妥片”)分别在欧盟与美国获得批准上市，用于无保护性交后120 h内服用[8-9]，在我国尚未上市。醋酸优力司特是一种选择性的孕激素受体调节剂，能够剂量依赖性地抑制或延迟排卵。2项随机、对照试验的Meta分析显示，在无保护性交后24 h内用药，醋酸优力司特组妇女的妊娠风险较左炔诺孕酮方案组低65%；在无保护性交后72 h内用药，醋酸优力司特组妇女的妊娠风险较左炔诺孕酮方案组低42%；在无保护性交后120 h内用药，醋酸优力司特组妇女的妊娠风险较左炔诺孕酮方案组低45%[10]。为了进一步评估醋酸优力司特用于无保护性交后72～120 h内紧急避孕的有效性和安全性，在国内一些临床研究机构进行了一项开放、非对照、多中心的研究。

1 对象与方法

1.1 对象 2014年在北京、上海和南京选取了7个医疗机构进行资料的收集。选择到医院咨询紧急避孕或者通过广告招募途径获得本研究信息的18～40岁育龄女性，既往月经周期规律，无防护性交后72～120 h (不含第72小时)内自愿要求紧急避孕。本研究共筛选受试者483例，入组473例，脱落4例，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 排除标准 当前月经周期内1次或多次无防护性交超过120 h或不足72 h要求紧急避孕；哺乳期妇女或筛选期尿妊娠检测结果阳性；当前月经周期内使用激素避孕或自上次月经后使用激素紧急避孕药；正在使用IUD或输卵管结扎；不确定末次月经时间；不能被口服糖皮质激素控制的严重哮喘；合并严重的心、脑血管、肝、肾功能等疾病；已知或怀疑有恶性肿瘤的患者；已知对本试验用药成分过敏者；已知或怀疑的嗜酒或药物滥用者；3个月内参加过其他药物临床试验，包括重复参加本研究者。

1.3 方法 药物：醋酸优力司特片，30 mg/片，华润紫竹药业有限公司，批号：43140817。研究开始前，首先将知情同意书给予受试者，使受试者能充分了解试验的相关内容，并自愿签署知情同意书。研究期间共安排3～5次访视：具体为预计第1次月经后的5～7 d和12～14 d，以及预计第2次月经后的5～7 d。研究过程中，采用日记卡记录药物的不良事件、月经情况以及性生活和其他相关情况等，并鼓励受试者通过电话或在下一次访视中报告任何其他异常事件。如有需要，研究者会电话联系受试者以确保依从性。

1.4 疗效指标

1.4.1 主要疗效指标 无保护性交(UPI)后72～120 h内用药后意外妊娠率为本次研究的主要疗效评价指标。即：实测妊娠率的95%置信区间的上限低于临床相关阈值4%。据紧急避孕临床研究文献报道，在未使用避孕方法的前提下，育龄妇女的预期妊娠率为8%，如果服用某种避孕药的实际妊娠率在统计学意义上低于预期妊娠率(8%)，且降低了50%的妊娠风险(妊娠率低于4%)，即可被认为是有显著临床意义的避孕方法。因此，如本试验结果证明无保护性交后72～120 h内服用30 mg醋酸优力司特的实际妊娠率在统计学意义上显著低于阈值4%，可作为临床有效的评价指标。

1.4.2 次要疗效指标 ①分析无防护性交后妊娠率随用药时间的变化趋势：基于UPI到受试者服用药物。实际时间间隔计算妊娠率，从72～120 h，每间隔24 h计算妊娠率，并采用卡方检验做组间比较。②估计避孕有效性(阻止分数)。

其中，预期妊娠数根据受试者的受孕概率累计计算而来；根据Trussell等[11]的相关文献(Trussell、Rodriguez、Ellertson，Contraception，1998)，受试者的受孕概率可根据表1中的不同UPI周期日(Cycle Day of UPI)的受孕概率查表而来。其中，UPI周期日的计算公式：UPI周期日=(UPI日期-末次月经日期+1)-(平均月经周期-14)。

表1 不同UPI周期日的受孕概率

1.5 安全性指标 不良事件：给药后的月经周期与基准相比，周期时长的变化；月经间期出血的发生率等。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共计入组受试者473例。最终完成访视463例，妊娠6例，脱落4例，脱落率为0.85%。入组对象人口学特征见表2。

表2 473例受试者基线的一般情况

2.2 有效性评价

2.2.1 主要疗效评价 UPI后72～120 h内用药后意外妊娠率：共计473例服药，6例发生妊娠，总妊娠率为1.27% (95%CI0.26%～2.28%)，95%置信区间的上限小于4%。

2.2.2 次要疗效评价 ①间隔24 h妊娠率的比较：UPI后各用药时间段间的妊娠率比较，72～96 h与96～120 h比较差异无统计学意义，见表3。②阻止分数：受试对象473例，预期妊娠率7.55%，实际观察妊娠率1.27%，阻止分数为83.2%，见表4。

表3 473例受试者 UPI后各用药时间段间的妊娠率比较(例,%)

注：采用连续校正卡方检验

表4 473例受试者 UPI后阻止分数(例，%)

2.3 安全性评价

2.3.1 月经周期 473例受试者中，用药后第1次月经周期共计访视461例，其中，较筛选期月经周期延长7 d以上的有1例(0.2%)，提前7 d以上的19例(4.1%)。用药后第2次月经周期共计访视458例，其中，较筛选期月经周期延长7 d以上的有0例，提前7 d以上的1例(0.2%)。

461例受试者用药后第1次月经周期平均为28.11 d，每位受试者与基线期自身月经周期采用t检验进行比较，结果显示，用药后第1次月经周期比基线期有所缩短，而且差异有统计学意义。同样，对用药后458例受试者的第2次月经周期与其基线的月经周期进行比较，发现月经周期略有缩短，差异有统计学意义。见表5。

2.3.2 月经间期出血情况 用药后第1次月经周期间共访视463例，发生出血6例(1.3%)，用药后第2次月经周期间共访视460例，无出血病例发生。

2.3.3 不良事件 受试对象473例中有57例共发生63例次不良事件，按人计算发生率为12.05%。与研究药物有关的不良事件：39例共发生45例次，按人计算发生率为8.25%。试验中未发生严重不良事件和导致脱落的不良事件。

3 讨论

3.1 避孕效果 本研究从用药后意外妊娠率与阻止分数的结果来看，醋酸优力司特用于无保护性生活后72～120 h紧急避孕效果仍然显著，这无疑对于当前的主流用药是一个有益的补充。进一步比较不同时间段(72～96 h、96～120 h)，也未发现妊娠风险有所区别，说明随着时间的延长，避孕药的避孕效率没有随之下降，当然，这也有可能是因为样本量不足所致。醋酸优力司特的避孕效果随时间变化的规律，尚需开展深入研究。

表5 用药前后月经周期变化(d)

注：*与筛选期比较

本试验的预期妊娠率为7.55%，接近于既往的大型紧急避孕临床试验的8%[12]。进一步分析6例妊娠者发现，按照Trussell等[11]的方法，妊娠几率均为0。结果表明，一方面，紧急避孕措施对于任何时间段的无防护性生活都是必要的；另一方面，真实的预期妊娠率可能要高于按照模型推算出的数值，因此，实际的阻止分数可能更高，即醋酸优力司特的避孕效果可能更好。

3.2 药物安全 在安全性方面，试验中未发生严重不良事件和导致脱落的不良事件，说明醋酸优力司特的耐受性较好。最常见的不良事件一般为头痛、恶心和腹痛等。此外，醋酸优力司特对服药后的第1、2次月经周期有一定影响，主要表现为可导致月经周期略微提前。实际上，这种差异并无实质上的临床意义。月经间期出血情况较少，仅在第1次月经周期间观察到6例，且随着时间的延长，第2次月经周期间未发生出血。

总之，醋酸优力司特的避孕效果与安全性较好，可供育龄妇女选择。

参考文献：

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