超声波的第二春即将到来

编译 张薇薇

在多伦多的新宁研究所，医生已经开始使用聚焦超声波，这种超生波是通过下图中头盔一样的装置进行传导的，目的是打通血脑屏障，使救命药物输送到脑部成为可能。

皮埃尔·居里（Pierre Curie）认识了化学家玛丽·斯克洛多夫斯卡（Marie Sklodowska），他们结婚后玛丽成为居里夫人。居里放弃了他的物理学研究，加入到居里夫人的实验室，在这里他们发现了放射性物质钋和镭。而在这一切之前，居里已经发现了压电现象。他发现有些物质，比如石英、某些盐类和陶瓷制品，当受到挤压时会形成一种电荷，当然了，这不是核能。但是，多亏有了压电，美国军队才能在第一次世界大战时期定位敌人的潜艇，数以千计的准父母才能在第一时间见到他们宝贝的面容，也许很快它就有可能成为医生治愈疾病的工具。

你现在可能已经猜出来了，超声波是靠压电运行的，当电压加到压电晶体中时，会使它产生震动发出声波，当返回的回声转化成电信号时，你就得到了诸如胎儿、潜艇的图像。在过去的几年里，这种低保真技术以某些不可思议的方式，已经重塑了自己的形象。

研究人员正在努力让病人的头部戴上释放超声波的头盔，以此来治疗震颤和老年痴呆症。他们也正利用低保真技术远程激活抗癌免疫细胞。一些新兴企业正在设计口服胶囊和超声振动灌肠剂来把药物注射到血液里。有一家公司甚至使用冲击波来治疗伤口。这些都是居里永远也想象不到的。

那么这项具有百年历史的技术，究竟是如何演变出这些新的应用呢？这要归功于现代医学影像的帮助以及大量的气泡。中国南京的孙涛（音译）作为一名交换生于2011年来到美国加州，并最终进入哈佛医学院布莱根妇女医院的聚焦超声实验室学习。这位27岁的电气工程专业的毕业生，研究一种特殊的气泡——充满气体的微气泡，技术人员用于提高模糊不清的超声影像对比度的微气泡。原理是这样的：经过超声波挤压气泡的气芯，使它们突然四处乱飞撞击细胞组织，以此产生更强的回声。孙涛说:“我们发现微气泡有更多的功能，如可以运用化学原理设计它们的外壳从而改变其物理特性，然后给它们加上寻找细胞组织的标记，我们甚至可以把药物附着在微气泡上面。”

大约在20年前，科学家就发现那些微气泡可以做很多事情，它们可以打通血脑屏障，一些神经性疾病诸如癫痫、老年痴呆和帕金森症等之所以如此难以治愈，正是由于有一层不通透的膜，98%的药物就是因为它到达不了脑部。但是如果你在血脑屏障区放置大量的微气泡，然后用聚焦超声波束撞击它们，那么那些微小的球状物就会开始震荡，并不断变大，直到长到8微米大小，之后就会像巫师的魔法一样，血脑屏障的大门被打开——有那么几个小时，那些刚好在血液里的药物（如化疗药物或抗癫痫药物）也都顺势溜了进去。这听起来不但很酷，而且一点也不让人害怕。巨大的压力会使那些气泡产生剧烈爆炸，从而使血脑屏障遭受不可逆转的破坏。

孙涛的研究就涉及这个领域，去年他研制了一种装置，可以听到里面气泡的声音以及它们的稳定程度。当他用仪器输入超声波时，如果进行监听，那么他就有可能找到一个最佳听音位置，在这里监测血脑屏障何时打开，从而气泡不再需要爆裂。2017年11月份，孙涛的团队成功地在老鼠身上验证了这种方法，并把他们的实验结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

“从长远的观点来看，我们想把它变成一种不需要特别复杂设备的方法，一种在任何医生的办公室里都能简易操作的方法。”孙涛论文的共同作者、聚焦超声波办公室主任内森·麦当劳（Nathan McDannold）说。他与生物医学物理学家库勒沃·海尼宁（Kullervo Hynynen）一起发现了超声血脑屏障破坏法。海尼宁正在多伦多的新宁研究所主持研究这个世界上第一例的临床实验，测试该方法在老年痴呆病人身上的有效性。目前的技术需要病人戴上特制的超声头盔，然后躺在核磁共振仪里面，以确保声束达到正确的位置。为了使治疗方法得到更加广泛的推广，设备必须像医院里推来推去的超声推车一样轻便易行。

最近科学家们发现，血脑屏障治疗并不是唯一从超声和微气泡中获益的案例。举例来说，用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎以及其他炎症性肠病的常见药物是不容易被结肠吸收的，所以这些药物经常是通过灌肠导入，非常不方便，需要操作数小时之久。但是如果你把超声波发送到结肠，你就能把这个过程缩短到几分钟。2015年，麻省理工学院工程师罗伯特·兰格（Robert Langer）以及当时的博士生卡尔（Carl）开拓性地利用美沙拉嗪加上每天一秒钟的超声波连续治疗两周，老鼠的结肠炎就被治愈。用这个方法，把大分子的胰岛素递送到猪体内也同样有效。

此后，这两人继续在一个叫作Sunno Bio的新公司里开发这项技术。Sunno Bio公司是由有“麻省理工学院技术加速器”之称的引擎公司所支撑。2018年后半年，该公司打算把这项技术申报到食品药品监督管理局（FDA）以申请批准用于人体实验。

超生仪把压力波通过液体输送到体内，产生充满气泡的喷射流，能够把上图中那些微小的药滴推送到周围的组织中

Sunno Bio公司不是把这些人工制造的微气泡注射进去，而是利用超声波在肠道环境中产生微气泡。这些微气泡就像喷射流，把液体里的东西一起推送到附近的组织中。除了这项秘密研究以外，Sunno Bio公司也正在致力于研究一种释放超声波的胶囊，这种胶囊能够使胃里的胰岛素发挥作用，因为胰岛素在胃里很容易被分解消化，因此不能口服。但是卡尔说在用超声波送进血液里的分子种类中，他们必须找到分子大小的上限。他说:“我们不仅用小分子做了实验，还用生物制剂做了实验，我们已经尝试了用DNA和裸露的RNA做了实验，甚至还做了基因编辑实验，虽然听起来可能缺乏研究深度，但它们都得到了有用的结果。”

2018年年初，卡尔和他的同事们利用超声波递送一小段RNA到患有大肠炎的老鼠体内，这需要设计20毫米长的超声棒，正好固定在它们的直肠内。7天之后，炎症蛋白的水平下降了7倍，症状已经消失。

目前，在缺乏人体实验数据的情况下，利用基因编辑和RNA沉默机制进行基因治疗所面临的递送问题，认为可以利用超声波来解决有点言之过早，但是这些早期的动物研究确实揭示出这项技术是完全可以用来在特定的组织内治疗遗传病的。

然而，更让人感兴趣的是有可能利用超声波远程控制基因工程细胞，这是加州大学圣地亚哥分校生物工程师王英晓（音译，Peter Yingxiao Wang）领导的新研究承诺要做的工作。肿瘤学方面的最新热点是设计免疫系统中的T细胞，使其更好地靶向杀死癌细胞。但是到目前为止，还没有人发现一种方法能在不让T细胞攻击健康组织的情况下去追杀固态肿瘤。激活肿瘤附近的T细胞，而不激活其他组织的T细胞，就能解决这一问题。

王的团队在这个方向迈出了一大步，在他们所发表一篇文章里，他们证明了超声波信号是如何转变成一个遗传信号的，那么秘诀是什么呢？那就是大量的微气泡。这次他们把气泡和一个特殊设计的T细胞表面蛋白偶联在一起，这样超声波每次经过的时候，气泡就会扩大和收缩，从而打开和关闭蛋白，让钙离子流进细胞内，钙离子最终将激活T细胞，从而激活一系列基因编码的受体，指引着T细胞去攻击肿瘤。

王说:“我们现在正致力于研究出一个探测装置，增加另外一个受体，这样我们就知道T细胞什么时候已经在肿瘤区聚集，之后我们将使用超声波把T细胞激活。”

居里夫人在居里去世的时候就已经超越他了，她后来继续赢得了另一个诺贝尔化学奖。这个让她名声大噪的发现——辐射——最终也夺走了她的生命，尽管在接下来的几十年中，它拯救了如此多癌症病人的生命。随着超声波的第二春的到来，也许她丈夫的第一个伟大发现也会如此。