CD44与子宫内膜癌的早期筛查及临床预后研究进展

聂影，王玉琼，周亭亭，叶辉，王晓慧

（兰州大学第一医院妇产科，甘肃 兰州 730000）

近年来，子宫内膜癌有逐年增多的趋势，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%[1]，有较多对于子宫内膜癌的筛查方法及治疗方法，但其都存在着一些不尽完善的缺点，要么单一的肿瘤标志物不能作为独立的诊断标准，要么就是检查方法过于繁琐、花费过于高昂、时间较为漫长，对于许多教育缺乏的广大妇女来说，得不到有效的早期筛查，从而子宫内膜癌的发病率就会上升。针对我们国家的现状，我们应该结合一些国内外学者的研究成果寻找一种更可靠的、更经济的方法来普及子宫内膜癌的筛查，能够使更多的广大妇女接受并重视此类筛查，提升她们的健康水平，为广大妇女的健康保驾护航是我们妇产科医师义不容辞的使命，本文就试图寻找更好的方法筛查子宫内膜及监测子宫内膜癌的预后展开综述。

1 CD44的简介及一般作用功能

1.1 CD44基因蛋白的相关简介 人类CD44基因蛋白位于11号染色体短臂上（11p13）,有19～20个高度保守的外显子,被长短不一的内含子所分隔。据外显子的表达方式不同，可将CD44基因蛋白分为标准型CD44（CD44s）和变异型CD44（CD44v）。目前来说，对于CD44v6的研究更多、更为深入，国内外许多研究认为它与很多种肿瘤（如子宫内膜癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌）的浸润与远处转移有一定的关联。CD44基因蛋白是一种跨膜糖蛋白，最早是在1980年由Dalchan等[2]用单克隆抗体技术准确描述出来。

1.2 CD44的一般作用功能 CD44v6蛋白是细胞黏附分子，是一种整合膜糖蛋白，使细胞基质中的纤维连接蛋白、层粘连蛋白、I型胶原和透明质酸分子及骨架蛋白连接起来，能够形成细胞伪足，改变细胞的形态和游动方式。最近的相关研究呈现[3]，CD44基因作为一种重要的黏附性受体，在肿瘤的生长和远处转移过程中起着更为重要的作用。大量研究表明，CD44对于维持细胞外基质的完整性及内环境的稳定也有着很重要的作用。国外的大多数研究学者们发现，CD44v6在恶性肿瘤组织中的表达情况不一，但是阳性表达者较阴性者更容易发生脉管浸润并且转移到远处。CD44v6的高表达患者无瘤生存期较低表达者短，引发我们考虑CD44v6与患者预后有明显相关性，并可以用于临床治疗，考虑是一个较好的预后参考因素。

2 子宫内膜癌的简介及临床筛查现状

子宫内膜癌的发病原因目前来说，不明确[4]，如果发生浸润转移及复发，其预后相对较差，其发病原因可能跟雌激素的表达、个人体质及遗传等多种因素有一定的关系[5]。依据子宫内膜癌与雌孕激素的关系以及流行病学因素、预后因素等把子宫内膜癌分成两型：I型[6]为雌激素依赖性，约占子宫内膜癌的80%左右，发病高峰年龄50～60岁，伴肥胖和代谢综合征，子宫内膜背景为增生期，癌前病变为上皮内瘤变，组织类型为内膜样腺癌，分化程度低级别，疾病进展相对缓慢，染色体为二倍体，愈后相对较好。Ⅱ型子宫内膜癌主要是浆液性和透明细胞癌，约占15%，平均发病年龄比I型子宫内膜癌推后十年左右，不伴肥胖和代谢综合征，组织类型为高级别，疾病进展迅速，染色体为多倍体，预后差。子宫内膜癌Ⅰ型患者很多较年轻，往往由子宫内膜不典型增生发展而来，期别较早、分化较好，肌层浸润少或浸润很浅，进展较缓慢，雌激素受体（ER）阳性表达。其临床预后明显好于高龄女性[7]。因此，我们应该积极检测女性子宫内膜疾病，而子宫内膜癌防治的要点是在于我们应该规范广大妇女及时行子宫内膜癌筛查的同时并简化子宫内膜癌的筛查方法，以阻止其进一步向恶性肿瘤发展。目前为止，临床上早期筛查子宫内膜癌的主要手段有：影像学方法：阴道彩色多普勒超声、磁共振成像（MRI）技术；病理组织学方法：分段诊刮术、宫腔镜直视下活检和诊刮、吸取子宫内膜微量组织行病理学检查；子宫内膜细胞学检查；子宫内膜细胞DNA倍体分析等。

3 CD44在子宫内膜癌中的研究现状及临床意义

3.1 CD44分子与子宫内膜癌发生发展的相互联系 CD44分子在增强子宫内膜癌细胞的黏附、促进浸润程度方面起着很重要的作用。对于子宫内膜癌患者们来说，CD44分子尤其是CD44v6同其他肿瘤一样，发挥着很重要的黏附与介导作用，在肿瘤的肌层浸润与转移方式上起着很重要的促进作用[8]。CD44v6主要发挥的作用是黏附肿瘤细胞与已被破坏的细胞基底膜和基质，并且能够介导肿瘤细胞移出原位病灶进而促进其转移，通过检测肿瘤病灶周围组织CD44v6可以发现阳性率呈明显增高的倾向[9]。

3.2 CD44v6与子宫内膜癌、子宫内膜不典型增生表达的临床意义的比较 CD44v6蛋白是细胞间聚集物，能够极大地促进肿瘤细胞的黏附、向周围浸润并转移出原位，成为一个很重要的提示其预后的独立指标[10]。海内外大多数学者的相关研究成果主要集中在子宫内膜癌的CD44v6蛋白阳性表达率和CD44v6蛋白在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生中的表达程度，以期找到CD44v6蛋白在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生、子宫内膜内膜癌三者中的差异以及与子宫内膜癌生物学行为的联系。也有多数相关研究认为CD44v6蛋白在子宫内膜癌中的表达率明显高于正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生。认为其与子宫内膜癌的浸润程度和远处转移有着密不可分的联系，可以作为子宫内膜癌患者预后的一个有用的参考指标，有望成为评估子宫内膜癌患者生存的一个预后参考指标[11]。

3.3 CD44v6免疫细胞化学方法的临床疗效与子宫内膜细胞学的比较及优势

3.3.1 子宫内膜细胞学筛查子宫内膜癌的现状 近年以来，很多学者们在沿用传统方法对子宫内膜癌诊断的同时，还在寻找一种更为简便、无痛且安全、质优价廉且准确率更高的子宫内膜癌早期筛查方法。其取得最为显著的成果就是宫腔内细胞学检查，即用宫腔内取样的小型器材获得子宫内膜细胞进行早期细胞学检查。对于应用子宫内膜细胞学检查行子宫内膜癌的早期筛查，国内外的研究报道很多。杨曦等相关学者[12]的研究表示，子宫内膜细胞学对子宫内膜癌诊断的灵敏度为87.3%，特异度为88.3%。Iavazzo等[13]的相关研究发现，子宫内膜细胞学检查诊断子宫内膜癌的灵敏度是88.9%，特异度是100%。但子宫内膜细胞学检查仍有其不可避免的局限性。由于检测的是宫腔脱落细胞，对于那些宫腔很大，宫底部、宫角部局限性病变的患者来说，可能会造成漏诊的风险。子宫内膜的薄厚程度与激素水平的形态学变化有一定的关联，细胞学检查取材的时间也会很大程度影响细胞学结果的准确性[14]。部分子宫内膜病变的组织病理学诊断主要依赖于内膜腺体的形态学特征。对于物资贫乏的很多发展中国家来说，大多数妇女没有机会去做子宫内膜细胞学检查。一个很重要的原因就是缺少熟练掌握子宫内膜细胞学的操作者。想让子宫内膜癌的早期筛查得以更为普遍的实施，必须能够负担得起早期筛查试验中所采用的妇产科医师制片和病理科医师阅片的联合费用。目前子宫内膜细胞学检查对于子宫内膜癌早期筛查想要得以顺利实施，更需那些经过高昂培训教育和在岗工作的大量熟练操作人员的支持与拥护。这些早期筛查所产生的相关的高费用也会导致子宫内膜癌的早期筛查不能够被采纳，即使是被采纳，因为高昂的费用而不能够使患者定期进行检查。这样的话就大大限制了具有广泛特异性和敏感性的子宫内膜细胞学早期筛查的临床效果。在资源缺乏的欠发达国家，迫切需要那些成本低、效率高、对操作人员要求低并且能有效的检测疾病的检查手段。因此，在这样一种情况下，把CD44v6作为一种异常子宫内膜细胞的生物标志物开展起来是较为正确的。

3.3.2 CD44v6蛋白免疫细胞化学方法对于筛查子宫内膜癌的优势 曲群等[15]对50份子宫内膜癌标本利用免疫组化方法检测CD44v6蛋白阳性表达率高低的程度不一，结果是74%，该项研究表示CD44v6蛋白阳性表达率与子宫内膜癌的肌层浸润程度、远处转移发生率明显呈相关性，其CD44v6蛋白高表达率预示着子宫内膜癌的生物学行为不良、生存预后不良。CD44v6[16]在癌前病变和子宫内膜癌的恶性变异表达上具有极强的优越性，由于最主要的经济原因，子宫内膜细胞学检查目前不能够被用于大多数落后国家。而无需额外高端技术的CD44v6成为一个检测子宫内膜癌的优越方法。CD44v6蛋白相对于进行子宫内膜细胞学试验所需的相关技能和培训水平要求不是很高，并是可以实现的重要有效检测手段。因此，考虑到结合改进的测试性能，很多国内外相关研究学者认为CD44v6蛋白作为物资欠缺国家一种很主要的早期筛选方法与子宫内膜细胞学试验相比会具有较大的经济效益和成本效益。

4 展望

综上所述，CD44v6有望成为判断子宫内膜癌临床预后的一个有用的生物标志，既可以作为筛查子宫内膜病变可靠的生物学指标之一，又可以作为判断子宫内膜癌患者预后的不可或缺的标记物之一，对指导子宫内膜癌的临床诊断及治疗具有重要意义。而且CD44v6较其他子宫内膜癌检测方法来说，它具有成本低、操作方法简单等优势，可以为发展中国家子宫内膜癌的筛查提供一种更有效的经济手段。

[1] Zhao S,Li G,Yang L,et al．R esponse-speci fic progestin resistance in a newly characterized Ishikawa human endomet rial cancer sub-cel l l ine resul ting f rom long-term exposure to medroxyprogesterone acetate［J］．Oncol Lett,2013,5(1):139-144．

[2] Daichau R,K irK jey J,Fab re jW.M onocional antibody to a human ieukocyte speci fic m embrane giycopro probably homembrane tein ologous to the leukocyte common on(LC)antigen of the ra[J].Eur 1989,10（10）:737-744.

[3]Yang GH,Fan JF,Xu Y,et al.Osteopontin combined with CD44,a novel prognostic biom arker for patients with hepatocel lular carclnom a undergoing curatire resection[J].Oncosigist,2008,13(11):1155-1165.

[4] 黄永文,刘继红.晚期及复发性子宫内膜癌治疗进展[J].中国医师杂志,2015,17(8):1149-1152,1156.

[5] 王传新.肿瘤标志物的临床应用与研究进展[J].中华检验医学杂志,2014(9):641-644.

[6] 张彤,沈丹华,陈云新,等.PTEN、PAX-2和β-catenin在Ⅰ型子宫内膜癌及其癌前病变中的表达及意义[J].现代妇产科进展,2014,23（2）:85-88.

[7] Park JC,Cho CH,Rhee JH.A successful l ive bir th through in vitro fer til ization program af ter conservative t reatment of FIGO grade 1 endomentrial cancer[J].J Korean Med Sci,2006,21(3):567-571.

[8] SaegusaM,Okayasu I.Up regu lation of CD44 varian t exon expression in endom etr1al carc1nomas:analys is of mRNA and protein forms,and relation to clin1copatho log 1cal factors[J].Jpn JC ancer Res,1998,89（3）:291-298.

[9] Stok es GN,Shel ton JB Jr,Zahn CM,et al.Asseciation of CD44 iso form mmiunohistochem ical expression w ith m yom etrial and vascular invasion in endom etrioid endomet rial carcinom a[J].Oncology,2002,84(1):58-61.

[10]H osh motoK,Yam au chi NTakazaw a Y.CD 44varian t 6 in endom et rio id carcinom of the uteru its expression in the adenor carcinom a com ponen is an independent p rognosti marker[J]. Pathol R es Pract,2003,199(2):71-77.

[11]Gao Y,Liu Z,Gao F,et al.High density of peritum oral lymphaticvessels is a potential prognostic marker of endom et rial carcinoma a cl inical mmunohistochemical method study[J].BMC Cancer,2010,10:131.

[12]杨曦,廖秦平,吴成,等.子宫内膜细胞学检查在子宫内膜癌筛查中的应用[J].中华妇产科杂志,2013,48(12):884-890.

[13]Iavazzo C,Vorgias G,Mastorakos G,et al.Uterobrush method in the detection of endomet rial pathology[J].Anticancer Research,2011,31(10):3469-3474.

[14]张乃怿,吴成,廖秦平.子宫内膜癌的现状和筛查[J].中华临床医师杂志,2011,5(3):804-809.

[15]曲群,梁睿,马玉琴.CD44v6和CD15s抗原在子宫内膜癌中的表达及其与临床相关性研究[J].肿瘤防治杂志,2003,10（9）:940-942.

[16]Wojejechowski M,Krawezyk T,Smigielski J,et al.CD44 expression in curel tage and postoperative specimens of endomet rial cancer[J].Arch Gynecol Obstet,2015,291(2):383-390.