心肌淀粉样变性临床诊治新进展

沈燕玲，苏 文，田立群

（1.江汉大学医学院，湖北武汉430056；2.武汉市第一医院，湖北 武汉 430022）

对心肌淀粉样变性疾病（cardiac amyloidosis，CA）的正确分型有利于心血管专科临床医师为患者制定规范而有效的治疗方案。目前心肌活检仍然是诊断心脏淀粉样变性的唯一金标准，但大多数医疗机构并未能广泛开展，因此，心血管专科临床医师需要结合患者无创影像学检查及相关实验室检验结果，并综合了解患者病史、病情、症状等情况做出明确诊断后再为患者选择最佳治疗方案。笔者就近年来心肌淀粉样变性的诊断、治疗研究进展进行了综述。

1 临床分型

据较早文献记载，已知有超过27种不同蛋白质可聚集成淀粉样沉积导致淀粉样变性疾病发生［1］，临床上将心肌淀粉样变性分为5种，分别是轻链型（AL型）、基因突变运载甲状腺素蛋白型（又称为突变型（ATTRm型）、野生型运载甲状腺素蛋白型（ATTRwt型，又称为老年型）、继发型、β2-微球蛋白相关型。由于后3种较为少见，本文主要阐述AL型及ATTR型心肌淀粉样变性。

1.1 轻链型心肌淀粉样变性

临床上也有称原发型淀粉样变性、系统性轻链型淀粉样变性（immunoglobulin monoclonal light chain amyloidosis或AL型），是所有分型中最为常见及病情较重的分型。此型淀粉样变性蛋白质来源于错义折叠的单克隆免疫球蛋白轻链，可累及肾脏（大多数以肾病综合征起病）、软组织、胃肠道等［2］。

1.2 ATTR型心肌淀粉样变性

由肝脏产生的运载甲状腺素蛋白（曾称前白蛋白），因蛋白基因序列发生改变，沉积在各器官造成淀粉样变性引起相关器官功能障碍，包括突变型和野生型。

基因突变运载甲状腺素蛋白型淀粉样变性也称ATTRm型、遗传型。目前已发现不止100个位点可见TTR基因突变。

野生型运载甲状腺素蛋白型：也称ATTRwt型、老年型。其沉积的淀粉样物质为功能结构正常的野生型TTR，因此不存在TTR基因突变。野生型ATTR病变大多累及心脏，但是目前也有研究［3］表明在腕管综合征、椎管狭窄、肱二头肌肌腱断裂的患者中普遍都发现这类蛋白质沉积。

2 诊断手段

2.1 常规心电图

心电图示导联低电压是大部分心肌淀粉样变性患者的经典特征。早期研究已表明约有一半以上的AL型心肌淀粉样变性患者常有假性心肌梗死波形改变［4］。心肌淀粉样变性患者出现房室传导阻滞的概率可高达22%。不同类型的心律失常、不同程度的室内传导延迟和束支阻滞也是心肌淀粉样变性患者的心电图常见表现，但更常见于ATTR型患者［5］。

2.2 超声心动图

超声心动图下心肌颗粒样强回声或斑点可视为心肌淀粉样变性的诊断标准。然而，随着电子显像分析技术（尤其是同步声波显像技术）发展，PICANO等［6］在研究中发现心肌斑点回声在确诊心肌淀粉样变性中有较低的特异性及敏感性。

以左室整体收缩期纵向应变（global longitudinal strain，GLS）测定提示心室变形情况往往在疾病早期可发挥作用［7］。更进一步的研究表明，GLS是AL型心肌淀粉样变性患者存活率的独立预测因素［8］，这为寻找其他临床特征和生物标记提供了附加信息［9］。而纵向应变测量法也能先于壁厚或EF值改变，更早一步了解AL型心肌淀粉样变性患者心脏损害情况［10］。最新研究［11］表明，左室射血分数与左室整体收缩期纵向应变之间的分离比以EF∕GLS表示，可作为鉴别心肌淀粉样变性与其他因素导致的左室壁增厚的可靠而精确的方法。图1阐明了心肌淀粉样变性的超声心动图的特征及GLS法测定。

CHENG等［12］综合心肌淀粉样变性患者心电图及超声心动图的特点进行分析认为，心电图示导联低电压，超声心动图示左室壁增厚、双房扩大、瓣叶增厚和∕或心包积液可高度怀疑是心肌淀粉样变性。基于此进一步提出，RI电压与左室后壁厚度比值＜0.4诊断原发性心肌淀粉样变性的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值分别为91%、100%、100%、91%，RV5∕（6）电压与左室后壁厚度比值＜0.7的敏感性、特异性、阳性及阴性预测值分别为91%、89%、91%、89%。

伍崇海等［13］、关莹等［14］的研究认为，患者有进行性、难治性心力衰竭的临床症状、“质、电分离现象”（心电图提示导联低电压、超声心动图示室壁增厚）、超声心动图示斑点回声增强，以上各项的综合结果可以作为指导临床诊断心肌淀粉样变性的方法及依据。可见，心肌淀粉样变性的诊断不能仅依赖于某单项检查结果，采用心电图联合超声心动图检查方法能让临床医师做出更精确的诊断，也可用于鉴别诊断心肌淀粉变性疾病与其他致左室壁肥厚疾病。

图1 心肌淀粉样变的超声心动图特征Fig.1 Characteristics of ultrasonic electrocardiogram of cardiac amyloidosis

2.3 心脏磁共振显像术（CMR）

在心内膜下或跨心肌壁都可见不同的非心肌梗死模式的钆延迟显像［15］，此法可用于初级筛查心肌淀粉样变性患者。在多发性骨髓瘤患者中，CMR诊断心肌淀粉样变性的敏感性、阴性预测值为100%，特异性、阳性预测值分别为80%和81%［16］。此外，有研究［17］表明钆延迟显像是AL型心肌淀粉样变性患者病死率的独立预测因素。

目前，钆延迟增强显像检查（LGE）使用了相位敏感反转恢复序列（PSIR）技术，传统的MAG-IR（磁力反转恢复）显像术相比，前者更具有较优的准确性［18］，具体见图2。LGE对于区分正常及异常心肌十分实用，但具有局限性。淀粉样变性是一种弥漫性淀粉样蛋白质聚积的疾病，在很多病例中，正常心肌区面积较少，难以与异常心肌区相对比。近期发现心肌病的定量显像技术也可用于心肌淀粉样变性的进一步探索，细胞外体积的测定（简称ECV）也有望用于评估心肌淀粉样变性的病情［19］，因其不受电场磁力或技术差异的影响，ECV是可重复性最高的技术手段，可用于评估淀粉样物质沉积的严重程度［15］。

对于淀粉样变性且肾脏受累而无法应用对比剂增强对比的LGE患者，建议采用T1-mapping技术检查，这也是目前关于CMR技术研究的新热点。相关研究［20-22］表明，心肌初始T1值诊断心肌淀粉样变性准确性较高，即便与其他左室壁增厚的心肌病患者相比，其T1值也处于较高水平。综合LGE及 T1-mapping特点分析，也可以帮助鉴别AL型或ATTR型［21，23-25］。最近研究表明［22］，T1值与心脏的收缩功能和舒张功能有一定相关性，可反映心脏受累的严重程度。

图2 在AL型淀粉样变患者中，采用相位敏感反转恢复序列（PSIR）技术在4腔(A)和短轴(B和C)视图中所示钆延迟显像Fig.2 Phase sensitive inversion recovery(PSIR)LGE images illustrated in the 4-chamber(A)and short axis(B and C) views,in patients with light chain(AL)amyloidosis

2.4 核素显像

骨亲和性化合物，基于磷酸盐的同位素，包括99mTc-PYP(焦磷酸)和99mTc-DPD(3,3-二磷酸-1,2-丙二酸)显像术，也可特异性地应用于ATTR型淀粉样变性诊断。有研究［26］证实了这种骨亲和性化合物在准确鉴别ATTR淀粉样变性与AL型淀粉样变性或其他室壁增厚疾病中的作用，且此方法已在多中心研究中显示了其可重复性和准确性［27］。骨闪烁扫描（99mTc-PYP或99mTc-DPD）显像示异常摄取，结合浆细胞病患者病情的评估，对ATTR型心肌淀粉样变性的诊断有100%的特异性和阳性预测值［26］。对于AL型和ATTR型淀粉样变患者行99mTc-PYP核素扫描见图3。越来越多证据表明，淀粉样蛋白质特异性正电子发射断层扫描(PET)示踪剂，包括18-F florbetapir［28］和11-C Pittsburgh B复合物(PiB)［29］，均能够作为心肌淀粉样变性诊断方法。

图3 AL型和ATTR型淀粉样变患者行99mTc-PYP核素扫描图Fig.3 99mTc-PYP scans of AL type and ATTR type cardiac amyloidosis

2.5 病理学检查

尽管心肌活检是确诊心肌淀粉样变性的唯一金标准，大多数情况下却难以广泛开展。而早期临床实践表明：以抽取患者腹部脂肪组织经刚果红染色试验来确诊AL型淀粉样变性具有70%～90%的敏感性［30-31］。然而在诊断ATTRm型及ATTRwt型淀粉样变性患者，仅有45%、15%的敏感性［32］。

当患者患有浆细胞疾病，相关无创检查结果示严重心脏损害，或AL型淀粉样变性需与ATTR型淀粉样变性相鉴别时，就迫切需要行心内膜下活检。

3 治疗

3.1 AL型心肌淀粉样变性

3.1.1 化疗或干细胞移植 目前最常用的一线治疗方案是烷基化剂马法兰（HDM）和蛋白酶体抑制剂硼替佐米，后者常与环磷酰胺和地塞米松联合应用作为CBD化疗方案治疗的一部分［33］。研究表明硼替佐米对于心衰症状明显的患者治疗后生存率有所提高［34］。也有报道称采用大剂量马法兰后行自体干细胞移植术（SCT）的治疗方案后使CA患者存活期得到延长［35］。

3.1.2 新兴治疗方案 新抗浆细胞方案包括第二代口服蛋白酶体抑制剂艾莎佐米，以及多种抗骨髓瘤药物，如蛋白酶体抑制剂卡非佐米、抗浆细胞抗体如达雷木单抗，以及埃罗妥珠单抗。最新的药物是针对错误折叠的淀粉样变性轻链或沉积的蛋白质而兴起，抗NEOD001（Prothena药物公司）可靶向针对淀粉样纤维，在它的1∕2期试验中，AL型淀粉样变性病人的显效反应约为50%［36］。而另一种以抗体中介物为基础的药物11-1F4（Caelum生物医学），目前处于临床试验早期［37］。另一个小型1期试验中，使用SAP黏合剂与血清淀粉样蛋白P（SAP）结合，其试验表明也可去除淀粉样蛋白质沉积［38］。

3.1.3 原位心脏移植（OHT） 对于心肌淀粉样变患者，尤其是AL型，行OHT后有相当高的疾病恶化风险，早期研究表明患者术后5年生存率仅有30%［39］。目前有个更可行的方案，即在HDM∕SCT治疗后行OHT，此法5年生存率有60%，这与非淀粉样变性心肌病患者行OHT术［40-41］的生存率一致，其中位生存期约9.7年［42］。鉴于以上这些数据，2016年国际心肺移植协会指出心肌淀粉样变性患者可适当纳入行OHT的适应症中［43］。

3.2 ATTR型心肌淀粉样变性

3.2.1 器官移植 由于运载甲状腺素蛋白主要在肝脏产生，原位肝移植（OLT）可能是一种阻止其生成的有效治疗方法。选择此法的多为在Val30Met位点发生突变的淀粉样变性患者，早期行肝移植可延缓周围神经病变、组织淀粉样物质沉积进展［44］，既往有研究［45］表明患者术后5年总体存活率为75%。OLT术不推荐用于V122I突变及其他野生型ATTR型淀粉样变性患者，因为这些患者往往对器官移植没有反应。

3.2.2 稳定TTR 有随机对照试验表明服用二氟苯水杨酸（非甾体类药物）2年，相较于安慰剂组，可明显延缓周围神经病变进展及改善患者生活质量［46］。但目前尚缺临床数据证实。

氨苯唑酸（辉瑞公司）是一种新型小分子TTR稳定剂，目前已获得欧洲药物管理局批准用于治疗淀粉样变性多神经病，但美国FDA暂未审批。2期药物试验证实可稳定ATTRm型心肌淀粉样变性患者的心脏和神经系统功能［47］，且该药针对淀粉样变性心肌病的3期临床试验结束后已完成登记备案，预计2018年可得到结果。

3.2.3 抑制TTR siRNA与TTR的mRNA结合可致mRNA的降解和TTR基因低表达。对患有家族性淀粉样变性多神经病患者的2期试验表明，siRNA帕提斯兰(ALN-TTR02;Alnylam,Cambridge,MA)与血清TTR水平显著下降有关，且患者没有严重并发症发生［48］。

反义寡核苷酸（ASO）提供了另外一种通过抑制基因表达来减少TTR翻译的方法。这些合成的核苷酸序列与TTR的mRNA结合并使其降解［49］。IONIS-TTRx(Ionis Pharmaceuticals,Carlsbad,CA)是一种反义寡核苷酸，它在1期药物试验中被证实对于健康自愿者无害，并可迅速减少TTR产生［50］。其2∕3期治疗家族性淀粉样变多神经病的试验目前正在进行(NCT01737398)。

3.2.4 降解TTR 既往有相关动物实验表明多西环素具有破坏淀粉样纤维的能力［51］，牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可减少淀粉样纤维的聚集［52］。这些药物可相互协同，共同降低淀粉样纤维的浓度［53］。天然多酚，绿茶中的主要酚如表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、姜黄中的主体成分姜黄素，也能破坏成熟的淀粉样TTR纤维［54］。对此，仍需更多试验进一步探索这些药物的疗效。

4 结论

在诊断方面，心内膜下活检依然是诊断CA的唯一金标准，可用如图4所示的流程图来对心肌淀粉样变性进行分型判断。

图4 心肌淀粉样变性分型流程图Fig.4 Flowchart of classification of cardiac amyloidosis

由于心肌活检技术开展受限，腹壁脂肪组织活检也是一种可取的检查手段，较早研究已证实取腹壁脂肪组织经刚果红染色试验对于AL型CA具有70%～90%的敏感性，而SIDDIQI等［32］的最新研究表明此法在诊断ATTRm型和ATTRwt型仅分别有45%和15%的敏感性，这或许有助于区分AL型和ATTR型CA，腹壁脂肪组织活检应用于诊断CA有待更多的临床数据支持。

心电图及超声心动图检查作为简易的无创检查手段，可用于初次入院和门诊患者筛查。当患者无明显诱因表现为进行性心衰、心肌病及各种心律失常等症状求诊，经心电图及超声心动图检查示假性心肌梗死波形改变、导联低电压、左室室壁厚度增加、左室收缩功能下降、电压∕室壁厚度比值异常等变化时提示我们应该高度怀疑患者是否存在心肌淀粉样变性疾病。在此基础上，以目前较新颖的左室整体收缩期纵向应变（global longitudinal strain，GLS）测定法，先于壁厚或EF值改变，更早地了解AL型心肌淀粉样变性患者心脏损害情况。同时测定左室射血分数与左室整体收缩期纵向应变之间的分离比EF∕GLS，鉴别心肌淀粉样变性与其他因素导致的左室壁增厚的疾病，为AL型CA患者后续治疗方案的制定指明方向。

进一步的检查手段包括心脏核磁显像、核素扫描两个方面。相较于传统的MAG-IR（磁力反转恢复）显像术，目前采用相位敏感反转恢复序列（PSIR）技术的LGE对于诊断CA具有更高的准确性。考虑到部分CA患者因肾脏受累无法使用对比剂来增强对比显像，目前推荐采用T1-mapping技术检查，综合T1-mapping显像特点分析还可鉴别AL型及ATTR型CA。而细胞外体积的测定法（简称ECV）能用于评估淀粉样沉积的严重程度，且不受磁场力影响，可重复性高。对于核素扫描检查，现有的研究表明骨闪烁扫描（99mTc-PYP或99mTc-DPD）显像示异常摄取，结合浆细胞病患者病情的评估对ATTR型心肌淀粉样变的诊断有100%的特异性和阳性预测值，且大部分美国医疗机构认为99mTc-PYP对于诊断ATTR型CA具有较高的实用性。因此，这也可能有利于临床医师区分AL型及ATTR型CA。

在治疗方面，目前没有明确的证据表明植入埋藏式转复除颤器（即ICD）能降低CA患者的病死率。而过去的治疗方案着重于改善患者心衰、心律失常等临床症状，如今的治疗方案更多的是以减少淀粉样蛋白质沉积为目的，从而在本质上缓解患者病情。

对于AL型CA患者，针对原发病的治疗，临床最常用的一线治疗方案是联合烷基化剂马法兰和蛋白酶体抑制剂硼替佐米，后者也常与环磷酰胺和地塞米松联合应用作为CBD化疗方案治疗。研究表明采用硼替佐米方案或者使用大剂量马法兰（HDM）后行自体干细胞移植术（SCT）的CA患者，其存活期均能得到延长，患者依从性、耐受性也较好。目前新兴的新抗浆细胞方案，包括第二代口服蛋白酶体抑制剂艾莎佐米，以及多种抗骨髓瘤药物，如蛋白酶体抑制剂卡非佐米、抗浆细胞抗体如达雷木单抗等；以抗体中介物为基础的药物11-1F4（Caelum生物医学）等，将可能从最本质上减少淀粉样蛋白质沉积，改善患者病情。

由于AL型CA患者行原位心脏移植（OHT）患者术后5年生存率较低，目前推荐患者在HDM∕SCT治疗后再行OHT，其5年生存率可提升至60%。且在2016年，国际心肺移植大会指出CA患者是OHT的适应症之一。这对保守治疗无效的CA患者或许是个福音。

对于ATTR型CA患者，现有治疗包括器官移植、稳固TTR、抑制TTR及降解TTR。原位肝移植（OLT）推荐用于在Val30Met位点发生突变的ATTRm型患者，可延缓病情进展及提高5年总体生存率。作为稳固TTR的药物（二氟苯水杨酸、氨苯唑酸等）、抑制TTR表达（siRNA、反义寡核苷酸（ASO））、降解TTR（多西环素、牛磺熊去氧胆酸、绿茶多酚等），这些后起之秀任重道远，即使部分试验目前已取得小步进展，它们仍然需要更大型规模的多中心研究、随机试验、药物试验来验证其效果。

在生理-心理-社会的现代医学模式下，应当多方面综合考虑患者的实际情况及经济条件，在病情允许情况下，尽量选择无创性检查手段明确病情诊断，同时减轻患者生理创伤和心理负担。由于心肌淀粉样变性疾病的复杂性，使临床医师难以仅依赖于单个无创性检查手段做出正确诊断及分型，应着重了解患者病情、同时联合两种及以上无创性检查手段以进一步明确患者病情。对于较少见的疑难病例、难以做出诊断的患者，心肌活检是唯一的金标准。目前已有相关药物试验表明对治疗心肌淀粉样变性疾病的疗效，而更多新药物的研发、临床试验提供更多的治疗选择。原位器官移植方法要求专科医师具备较高资质及水平，受器官来源有限、患者手术费用较高、术后病情追踪随访繁琐等多种因素影响，致使目前大部分医院较难起步发展。但随着社会经济、医学科研、新科技发展，在未来将有更精湛的检查技术和治疗方案为心肌淀粉样变性患者创造更加可靠的治疗机遇，患者病情将可能得到持久缓解，甚至治愈，从而使淀粉样变性疾病转变为一个可治愈的慢性疾病。

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