透明细胞乳头状肾细胞癌的临床病理特征及鉴别诊断(附6例报告)

赛孜木·阿合孜木汗　甘卫东　庄文渊　刘宁　王振　郭宏骞

1南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科 210008 南京

透明细胞乳头状肾细胞癌(clear cell papillary renal cell carcinoma, CCPRCC)是被2016年WHO肾肿瘤肿瘤分类正式采用的肾细胞癌的新亚型[1,2]。CCPRCC广泛的形态学特征对它与其他类型的肾细胞癌，尤其是透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，CCRCC)和乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma, PRCC)的鉴别诊断带来了挑战。CCPRCC国外报道超过100例，但国内报道较少。本文回顾性分析6例CCPRCC患者的临床病理资料，探讨CCPRCC的临床病理特征、诊断、鉴别诊断、治疗及预后等。

1　资料与方法

1.1　临床资料

2013年6月～2016年12月，我院泌尿外科收治CCPRCC患者6例，所有病例均经病理检查确诊。6例中男4例，女2例，年龄41～82岁，平均(58.9±17.3)岁。1例肿瘤单侧多发，其余5例均单发。2例肿瘤位于左肾，4例位于右肾。6例中只有1例有腰背部不适症状，其余5例均为体检发现。6例均无终末期肾病及VHL综合征病史(详见表1)。6例中1例行根治性肾切除术，3例行肾部分切除术，2例行肾肿瘤剜除术。术后中位随访时间为19个月(6～42个月)，随访截止时间2016年12月。

1.2　组织病理学及免疫组织化学

标本经10%中性甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋、4 μm切片，常规苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining, HE)染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision法，即PBS缓冲液冲洗，防脱片处理，微波抗原修复，DAB显色等步骤来检测CK7、CA-Ⅸ、CD10、AMACR、TFE3、CD117、Vim、E-Cadherin和PAX8等抗体在肿瘤细胞中的表达。

2　结果

2.1　组织病理学

肉眼观察，肿瘤最大径1.2～6.5 cm，平均(3.0±1.9)cm，肿瘤质地较软，切面呈灰白或灰红色，实性为主，略呈乳头状，伴有微囊，与周围组织境界较清，未见出血、坏死及钙化等继发性改变。低倍镜下观察，肿瘤细胞呈乳头状、腺泡状、囊状或实性巢状排列，间质中可见数量不等的平滑肌组织和血管与上皮成分混合存在(图1A)。高倍镜下观察，可见肿瘤细胞真性乳头状伴囊状、腺泡状排列，部分囊内含有血清样液体或胶样分泌物，肿瘤细胞呈立方形，胞质透明，细胞核圆形或椭圆形，远离基膜朝向管腔、腺泡或乳头表面，呈整齐的单层线状排列(图1B、C)。病理Fuhrman核分级，6例中2例Ⅰ级，4例Ⅱ级。病理分期：1例为pT1b期，余5例均为pT1a期。

表1　6例CCPRCC患者的临床资料

2.2　免疫组织化学

免疫组化：6例中CK7、CA-Ⅸ和Vim均弥漫阳性，4例E-Cadherin阳性，6例TFE3均阴性，5例CD10和AMACR阴性，4例CD117阴性，3例PAX8阴性性或弱阳性(见表2和图1D～I)。

3　讨论

2006年Tickoo等[3]以“终末期肾病透明细胞乳头状肾细胞癌”的命名首次报道CCPRCC，之后在文献中曾使用“透明细胞肾细胞癌伴弥漫CK7 免疫反应(clear cell renal cell carcinoma with diffuse cytokeratin 7 immunoreactivity)”[4]、“肾血管平滑肌腺瘤性肿瘤(renal angiomyoadenomatous tumor, RAT)”[5]、“透明细胞小管乳头状肾细胞癌(Clear cell tubulopapillary renal cell carcinoma)”[6]等多种命名。2012年国际泌尿病理协会(international society of urological pathology, ISUP)会议上达成共识，CCPRCC是一种新的肿瘤实体，并建议采用“透明细胞乳头状肾细胞癌”这个命名[7]。最近的几项研究显示，CCPRCC并非只在终末期肾病的基础上发生，也可以发生在功能正常的肾脏。我们本次研究的6例CCPRCC患者也均无终末期肾病病史，这进一步证实了这个观点。一项对290例肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)的研究显示，CCPRCC是第四个常见的肾细胞癌组织学类型，发病率高达4.1%[8]。最新的一项研究强调了将低度和早期阶段的CCRCC重新分类的必要性，因为低度和早期阶段CCRCC中高达7%的病例实际上是CCPRCC[9]。这些数据说明，CCPRCC有可能误诊为CCRCC或PRCC或其他类型肾细胞癌。既往研究表明，大多数CCPRCC并没有首发症状，少部分患者出现腰背部不适等症状。本组6例患者中，只有1例出现腰背部不适症状，余5例均为体检发现。

表2　6例CCPRCC患者的免疫组化结果

图A：HE×40倍，肿瘤细胞呈乳头状、腺泡状、囊状或实性巢状排列，间质中可见数量不等的平滑肌组织和血管与上皮成分混合存在。图B：HE×100倍，肿瘤细胞真性乳头状伴囊状、腺泡状排列，部分囊内含有血清样液体或胶样分泌物。图C：HE×200倍，肿瘤细胞呈立方形，胞质透明，细胞核圆形或椭圆形，远离基膜朝向管腔、腺泡或乳头表面，呈整的单层线状排列。图D、E、F：免疫组化×40倍，肿瘤细胞分别对CK7、CA-Ⅸ和Vimentin弥漫阳性表达。图F、G、I：免疫组化×40倍，肿瘤细胞分别对AMACR、CD10和TFE3阴性表达。

图1组织病理学图示

病理学表现上，CCPRCC主要有上皮和间质组成，上皮性成分以囊性、乳头状、管状以及巢状等结构构成，可以某一种结构为主，或多种结构相混合，但以广泛的真性乳头伴囊性结构为典型特点(图1B)。细胞学上，肿瘤细胞较温和，异型性轻，细胞核呈圆形或椭圆形，多数病例Fuhrman细胞核分级Ⅰ～Ⅱ级[6]。本组有4例Fuhrman 细胞核分级Ⅱ级，2例为Ⅰ级。细胞核远离基膜位于囊性和小管/腺泡的腔面是特征性表现(图1C)。肿瘤间质主要是平滑肌和血管，与上皮性成分混合存在(图1A)。发育不全的血管是指间质血管缺乏弹力层，也称为“流产型”血管[5]，是CCPRCC的另一个重要表现，但不是所有病例都出现这种特点，我们的研究中均未发现这种现象。间质中未见出血、坏死及钙化等继发性改变[10, 11]，多数学者认为这也是CCPRCC的一个的特点。本组6例患者均无出血、坏死及钙化等继发性改变，均符合之前的文献报道。

除了形态学，免疫组化是诊断CCPRCC的另一个重要方面。对CK7和CA-Ⅸ呈弥漫阳性，对CD10呈阴性，且CA-Ⅸ的表达模式呈杯状是CCPRCC特征性的免疫组化表现，与此同时，AMACR在大部分病例中阴性，Vimentin、EMA、PAX8染色多为阳性[12～14]。我们的研究显示，6例中CK7、CA-Ⅸ和Vimentin均弥漫阳性，4例E-Cadherin阳性，6例TFE3均阴性，5例CD10和AMACR阴性，4例CD117阴性，3例PAX8阴性，这与之前的文献报道基本上一致。Deml等[14]认为干细胞标记物CD133阳性对鉴别CCPRCC与CCRCC的重要工具。最新的一项研究表明，CK7阳性对诊断CCPRCC是必须的，但不足以识别CCPRCC，然而34βE12是诊断CCPRCC非常有用的标记物[15]。他们的研究显示，34βE12对诊断CCPRCC的敏感性高达92%，他们同时用组织芯片技术评估34βE12在150例其他类型肾细胞癌中的表达，发现只有2例(1%)中34βE12呈弱阳性，这说明34βE12对诊断CCPRCC不仅仅是具有较高的敏感性(92%)，还具有较高的特异性(99%)。

大多数研究表明，CCPRCC没有特定的遗传学改变，大部分病例中没有PRCC特有的7号和17号染色体的获得[10, 16～18]，也缺乏CCRCC特有的染色体3p的缺失和VHL基因的突变[19]。然而，最近Aron等[20]和Deml等[14]等报道几例携带VHL突变的CCPRCC，并且Hakimi等[21]观察到，形态和免疫组化与CCPRCC重叠的肿瘤表达TCEB1突变。虽然我们本次的研究未进行基因组测定，但6例患者均无VHL综合征病史。因此，CCPRCC的遗传学改变需要大样本研究来进一步阐明。

CCPRCC具有广泛的形态学特征，因此需与CCRCC、PRCC、肾血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipoma, RAML)、低度恶性潜能的多房囊性肾肿瘤(low malignant potential multicystic renal cell neoplasms, lmp-MCRCN)、Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌(renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusions, Xp11.2 RCC)等鉴别。①CCRCC：CCRCC和CCPRCC均有透明细胞质，细胞排列方式也存在重叠，但CCRCC 具有特征的精细窦状血管网，缺乏CCPRCC的真性乳头伴囊性结构。并且，CA-Ⅸ在两种肿瘤中的表达方式不一样，CCPRCC呈杯状表达，CCRCC细胞膜弥漫阳性表达。CCRCC与CCPRCC相反，CK7呈阴性，CD10与RCC呈阳性表达。一般CCRCC的恶性程度比CCPRCC高，预后更差[6, 7]。②PRCC：CCPRCC也具有PRCC特有的乳头状结构，但CCPRCC细胞成长方式更多样化，呈囊性、乳头状、管状以及巢状等。虽然CK7在两个肿瘤中均阳性表达，但PRCC对AMACR阳性，对CA-Ⅸ阴性表达是鉴别两者的重点。③RAML：两者在很多方面具有类似的形态学特征，两者的上皮组分均由具有透明细胞质和低级别的细胞核组成。两种肿瘤具有不同量的平滑肌基质，但RAML没有乳头和囊性等生长方式，并且RAML典型的免疫表型为HMB45和A103阳性表达[22]。④lmp-MCRCN：CCPRCC也具有囊性结构，但lmp-MCRCN瘤体完全由数个囊腔构成，一般不存在其他细胞生长方式，分界清，与正常的肾组织间有完整的纤维包膜。⑤Xp11.2 RCC：两者均可出现乳头状及腺泡状结构，细胞质均可透明，但TFE3阳性表达是该肿瘤特征性的表现[23]。

目前为止，大多数研究显示CCPRCC具有惰性的生物学行为，包括极低的复发率和转移率。这些临床特征加上病理学上的低级别的Fuhrman核分级、极罕见的有丝分裂和缺乏或少见的遗传学改变，有些学者提出将CCPRCC重命名为“低度恶性潜能的透明细胞乳头状瘤”[24]。因此，对该肿瘤的认识的重点是避免误诊为具有侵袭性的其他类型肾细胞癌，从而防止过度治疗。

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