盐酸小檗碱对精神分裂症患者脂代谢及C反应蛋白的影响

马彦彦，李美娟，仇玉莹，赵永萍，刘莹，李洁

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2．天津市安定医院，天津300222）

精神分裂症是一种常见的慢性重性精神疾病，患者在思维、知觉、情感和行为等多方面出现障碍，并影响社会功能。目前该病主要治疗手段仍然以抗精神病药物为主，且第二代抗精神病药以其在锥体外系副作用较传统抗精神病药轻而应用广泛，但在治疗过程中仍有脂代谢异常等不良反应，如奥氮平、利培酮和氯氮平[1-3]。脂代谢异常不仅增加了心血管疾病风险，且影响药物治疗依从性。寻找安全有效地药物进行干预势在必行。也有研究显示，免疫激活与细胞因子表达的水平不同参与精神分裂症的发生发展[4]，C-反应蛋白（CRP）是炎症标志物之一，但精神分裂症脂代谢异常与CRP相关研究很少。盐酸小檗碱（BBR）为一种传统中药，具有抗炎、免疫调节、降糖调脂、抗肿瘤、保护脑细胞等功效[5-6]，综上我们推测在盐酸小檗碱影响精神分裂症患者改善脂代谢异常机制中，CRP可能也参与了此过程。本研究旨在探讨盐酸小檗碱和生活方式干预对抗精神病药治疗的精神分裂症患者脂代谢和C-反应蛋白的影响及对二者的关系进行初步的探讨。

1　对象与方法

1.1研究对象纳入标准：（1）符合精神障碍诊断和统计手册第5版（DSM-5）精神分裂症诊断标准；（2）年龄 18～60 岁，性别不限；（3）使用单一品种抗精神病药，包括奥氮平、利培酮、氯氮平和帕利哌酮缓释片，且剂量稳定2周以上；（4）符合2007年《中国成人血脂异常防治指南》中代谢综合征中血脂异常的诊断标准：血清甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L或血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（男<0.91mmol/L，女<1.01 mmol/L）。排除标准：（1）目前或既往患有除精神分裂症外符合DSM-5的其他精神疾病诊断；（2）患有中枢神经系统的慢性器质性疾病；（3）存在自杀或自残危险，或其他相应特征；（4）胃肠手术史，或存在可能干扰药物吸收、分布、代谢或者排泄的情况；（5）近1个月内使用长效抗精神病药，接受过无抽搐电休克治疗（MECT），或者经颅磁刺激治疗者；（6）严重的躯体疾病；（7）对盐酸小檗碱过敏，溶血性贫血或者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者；（8）妊娠期、哺乳期妇女。退出标准：（1）药物过敏、其他不良反应不能耐受；（2）未按时、按量服药；（3）中途退出。

采用随机、双盲、对照方法，2015年2月-10月于天津市安定医院单一品种抗精神病药治疗的精神分裂症患者70例，采用随机数字表法分配到研究组（35例）和对照组（35例）。研究组脱落5例，对照组脱落3例，共完成62例。仅允许使用镇静催眠类药物。患者及家属同意并签署知情同意书，本研究经过天津市安定医院伦理委员会审查通过。

1.2方法

1.2.1收集年龄、性别、受教育年限、病程、身高、体质量及腰围等基本信息。

1.2.2药物治疗方案研究组服用单一品种抗精神病药合并盐酸小檗碱300 mg/次，每日3次，其中盐酸小檗碱为东北制药集团沈阳第一制药有限公司生产（国药准字 H21022453，100 mg/片）；对照组服用单一品种抗精神病药合并生活方式干预，共8周。

1.2.3生活方式干预饮食控制:根据患者的情况开具低盐低脂或糖尿病饮食；体育锻炼：监督患者每日上、下午各至少40 min的活动，如快走，跳舞等；康复训练：每次时间为1.5 h，每周一、周二、周四各1次，内容可自选，如打球，画画，唱歌等。

1.2.4检测指标分别于治疗前和治疗8周末测定TG、HDL-C、总胆固醇（T）、LDL-C、CRP水平（生化室提供）。

1.2.5反应评定于治疗前及8周末分别检查血常规、尿常规及肝肾功能、血糖和心电图，并进行PANSS及TESS评估。

1.3统计学方法采用SPSS 16.0软件包，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，相关分析采用Pearson相关系数，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1研究组与对照组一般情况比较两组间性别比较采用χ2检验，年龄、身高、体质量、受教育年限、病程、腰围、BMI进行独立样本t检验，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示两组有良好可比性。

2.2研究组与对照组 TG、HDL-C、TC、LDL-C、CRP变化值两组TC、CRP变化值相比差异具有统计学意义（P＜0.05），两组 TG、HDL-C、LDL-C 相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1　研究组与对照组 TG、HDL-C、TC、LDL-C、CRP变化值(mmol/L)

2.3研究组与对照组PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分、一般病理分变化值两组PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分、一般病理分变化值相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2　研究组与对照组PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分、一般病理分变化值

2.4研究组TG、HDL-C、TC、LDL-C变化值与CRP变化值的相关性研究组TG、TC变化值与CRP变化值呈正相关 （r=0.42，P=0.02；r=0.43，P=0.02），HDL-C、LDL-C变化值与CRP变化值无显著相关性（P＞0.05），见表 3。

表3　研究组TG、HDL-C、TC、LDL-C变化值与CRP变化值的相关性

2.5研究组PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分、一般病理分变化值与CRP变化值的相关性研究组PANSS总分变化值与CRP变化值呈正相关（r=0.42，P=0.02），阳性症状分变化值与CRP变化值呈负相关（r=-0.36，P=0.05），阴性症状分、一般病理分变化值与CRP变化值无显著相关性（P＞0.05），见表4。

表4　研究组PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分、一般病理分变化值与CRP变化值的相关性

2.6盐酸小檗碱的安全性及不良反应评估研究组嗜睡2例，震颤1例，静坐不能2例，口干2例，便秘4例，血压降低1例;对照组嗜睡3例，震颤2例，静坐不能3例，口干1例，便秘2例，头晕或晕厥2例，出汗1例。多为轻中度不良事件，经对症处理后缓解。两组间不良反应发生率的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3　讨论

盐酸小檗碱作为传统的抗炎、抑菌药物治疗肠炎、痢疾应用已有多年。近年来的研究显示盐酸小檗碱还有降血糖[7-8]、调节血脂[9-11]、保护神经[12-13]等作用。本研究显示盐酸小檗碱可改善精神分裂症患者的症状，调节抗精神病药物所引起的脂代谢异常，其机制可能和其抗炎功能有关。

有研究发现盐酸小檗碱具有与非典型抗精神病药类似的药理机制，有助于精神分裂症治疗[14]。本研究显示，盐酸小檗碱能降低PANSS总分，对精神分裂症症状有辅助治疗效果。这与上述研究相一致，且有证据表明精神分裂症存在炎症因子介导的免疫功能紊乱，对于精神分裂症的发生发展有重要作用，与精神分裂症发病机制关系密切[15]。故盐酸小檗碱改善精神分裂症症状可能与其抗炎功能有关。

第二代抗精神病药常常会出现体质量增加，血糖血脂异常，泌乳素水平升高等副作用，已倍受精神药理学界关注[16-18]。Misiak等[19]发现经过奥氮平治疗12周末精神分裂症患者TG、TC、LDL水平明显升高。有研究显示盐酸小檗碱对高脂血症有治疗作用[20]。本研究显示，盐酸小檗碱对抗精神病药引起的血脂异常有调节作用，与上述结果一致。Thongtang等[21]研究显示，CRP与血脂代谢有关。笔者的研究从临床层面验证小檗碱对血脂的调节作用与体内的炎症反应过程有关。

综上所述，盐酸小檗碱可改善精神分裂患者的症状，对抗精神病药引起的血脂异常有调节作用，这些作用可能与其抗炎作用有关。但其中的机制还不完全清楚，有待进一步研究。本研究有一定局限性，首先，本研究共8周，未对患者进行随访，因而停药后效果持续时间未知。第二，未进一步研究抗精神病药物和盐酸小檗碱之间药代动力学的相互作用。第三,样本量相对较小。今后还需进一步扩大样本量，且进行随机双盲临床研究，进一步探讨小檗碱对减轻精神分裂症症状，减少药物不良反应方面的作用。同时，还需通过基础研究，进一步探讨其作用机制，为改善精神分裂症的治疗提供线索。

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