JAK2-STAT3信号通路在癌细胞中作用的研究进展

解 芸 菲

(河北化工医药职业技术学院 制药工程系，河北 石家庄 050026)

Janus激酶(JAK)家族，现已发现4个成员：JAK1，JAK2，JAK3 及TYK1，是一类非受体酪氨酸激酶家族.其中，除TYK1主要存在于造血干细胞中外，JAK1，JAK2及JAK3几乎在所有的细胞中均有表达[1].作为JAK的底物，信号转导与转录激活因子(STAT)家族蛋白由7个不同基因编码的成员构成，分别为STAT1-4，STAT5A，STAT5B及STAT6.它们能选择、剪切、升高某些STAT蛋白的自然截断发生率，如STAT1β和STAT3β就缺失了C端区域.STAT蛋白经刺激后会发生不同的活化，从而在诸如细胞增殖、生长、分化及凋亡等多种生理过程中发挥重要作用.

JAK-STAT信号通路，能快速将受体接收到的膜外刺激信号传导入细胞内，进而调控下游相关基因的表达，实现受体-JAK-STAT-靶基因激活的高效信号传导反应.细胞活素或生长因子在细胞表面与其受体结合，致使JAK2激酶C端的酪氨酸残基磷酸化，进而招募STAT3，致其磷酸化，形成磷酸二聚体，而二聚体可迅速进入细胞核，调控下游相关基因表达或与其他转录激活因子相互作用调控下游基因表达.大量研究表明，JAK2-STAT3通路对多种癌细胞的增殖和凋亡有着重要的影响，该信号通路的持续激活与肿瘤的发生及耐药性密切相关.随着人类平均寿命的延长，癌症对人类的威胁日益突出，已经成为我国城乡居民的第一位死因.因此，对JAK2-STAT3通路的作用进行研究的文献很多.本文即对JAK2-STAT3通路在癌细胞中作用的研究进展情况做一综述.

1 JAK2-STAT3信号通路与乳腺癌

乳腺癌是由乳腺上皮细胞基因改变致使细胞增生而引发的疾病.作为世界上最恶性的疾病之一，它在女性癌症中排名第一.据报道，JAK2-STAT3信号通路参与了乳腺癌的发展.STAT3的激活与非受体酪氨酸激酶的活化相关，JAK和Src激酶都可调节STAT3的异常活化[2]，因此，对这些途径进行刺激可导致STAT3的异常活化.最新研究表明，白介素-6(IL-6)-JAK2-STAT3钙网蛋白反应轴的多种抑制剂损害了乳腺癌细胞的生存能力，降低了HR-/HER2+乳腺癌的致瘤性，这就为乳腺癌提供了新的靶向治疗机会[3-4].对乳腺癌患者和良性乳腺病变患者的活检发现，高水平的STAT3表达与乳腺癌的早期发展有关，且细胞因子信号3 (SOCS3)基因表达的改变与其紧密相关[5].对乳腺癌细胞的研究发现，STAT3的过度表达降低了紫杉醇诱导细胞的凋亡几率.同时，在Mir-17-5p基因诱导的细胞凋亡中，STAT3基因增加了p53的表达，从而促进了细胞的凋亡[6].这表明，STAT3在乳腺癌细胞中发挥了抗凋亡的作用.

2 JAK2-STAT3信号通路与胃癌

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，具有早期转移的特点.上皮细胞间充质转型(简称EMT,指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程)通常被认为是转移的准备步骤.大量研究指出，STAT3参与了胃癌的EMT.其可能的作用机制为：STAT3通过与非编码RNA的广泛相互作用，以及与其他信号通路的串联，促进了胃癌的上皮细胞间充质转型和侵袭性表型[7].极光激酶A(AURKA)作为胃癌细胞中常见的过表达基因，其过表达增强了STAT3的核易位，而AURKA基因的下调则分别降低了胃癌细胞中STAT3的核易位.在AURKA过表达的情况下，使用JAK2特异性抑制剂AZD1480或siRNA特异性沉默JAK2，可抑制AURKA介导的STAT3激活.研究结果表明，AURKA通过调节JAK2的表达和磷酸化水平来改变STAT3的活性，进而影响其下游基因Bcl-2和Mcl-1的表达.有研究证实，AURKA-JAK2轴是AURKA调控STAT3活动的主要途径[8-9].同时大量体外研究指出，一些抗癌药剂通过对JAK2的阻断来抑制STAT3的磷酸化，进而调控STAT3的靶向基因Mcl-1，cyclin D1，Bak，Bcl-2，c-Myc等的表达，最终诱导细胞凋亡并抑制胃癌细胞的增殖和迁移[10-11].在癌细胞异种移植的小鼠实验也证实了其对体内肿瘤生长的抑制作用[10].

3 JAK2-STAT3信号通路与结直肠癌

结直肠癌由于其高患病率和死亡率,是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一.同胃癌相似，结直肠癌中也存在STAT3参与的EMT[7].研究表明，STAT3是结直肠癌发展到晚期恶性肿瘤的关键.mir-1299可能是结直肠癌中STAT3的负调控因子,其过表达不仅可以下调STAT3通路，还可以抑制结直肠癌细胞的生长[12].JAK2-STAT3通路还参与了B7-H3介导的抗凋亡机制.B7-H3的过表达增加了结直肠癌细胞的耐药能力，并导致了其较高的生存率.对其作用的分子机制研究显示，B7-H3过表达增强了JAK2和STAT3的磷酸化，进而增加了下游基因Bcl-2和Bcl-xl的表达.用JAK2特异性抑制剂AG490处理B7-H3过表达细胞后，JAK2和STAT3的磷酸化及Bcl-2和Bcl-xl表达均有所降低.这一发现表明，B7-H3的过表达通过上调JAK2-STAT3信号通路，来抑制结直肠癌细胞系的凋亡[13].另有研究发现，热休克蛋白90的抑制剂NVP-AUY922可抑制JAK2-STAT3信号，并以剂量和时间依赖性的方式，下调其靶基因Mcl-1，诱导结直肠癌细胞凋亡.TRAIL已被证明可以诱导癌细胞凋亡，但结直肠癌细胞对这种配体具有抗性.进一步研究发现，NVP-AUY922介导的凋亡可以克服结直肠癌细胞中存在的TRAIL抵抗.这提示JAK2-STAT3信号通路很可能与TRAIL诱导的凋亡存在某种关联或协同作用[14].大量研究显示，新型化合物或重要提取物均可通过JAK2-STAT3信号通路对其下游基因(如NF-κB，c-Myc，cyclin D1和survivin等)进行调控，从而影响结直肠癌细胞的迁移和凋亡[15-17].这为结直肠癌的临床治疗提供了分子理论依据.

4 JAK2-STAT3信号通路与肺癌

近年来，肺癌因其发病率和死亡率的快速增长，已成为全球公共卫生的一个重大问题，也成为对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一.蛋白酶体抑制、干扰多种细胞信号通路成为治疗癌症的主要策略.YSY01A作为一种新型药物，具有显著的抗肿瘤作用.在人类A549非小细胞肺癌细胞中，通过蛋白酶独立降解gp130和JAK2阻断STAT3信号，从而有效抑制癌细胞迁移和肺移植瘤生长，且对动物的不良影响较小[18].另有研究发现，STAT3抑制剂Erasin能有效地抑制STAT3的酪氨酸磷酸化，增加肺癌细胞的凋亡率.进一步研究表明，Erasin通过拮抗STAT3的SH2域特殊结构，抑制STAT3活化，诱导埃罗替尼耐药的肺癌细胞凋亡[19].另一种STAT3抑制剂隐丹参酮(CTS)可特异性抑制STAT3在Y705位点的磷酸化，诱导A549肺癌细胞凋亡及自噬[20].在肺癌治疗中发现，从高良姜中分离出来的生物类黄酮高兰金(GG)，可在多种癌症中诱导癌细胞凋亡.GG可抑制人类肺癌细胞的耐药能力，并通过对p-STAT3/p65和Bcl-2通路的灭活，增强抗顺铂在肺癌细胞中的抗肿瘤作用[21].中药复方守宫散在Lewis肺癌小鼠上的活体研究表明，复方守宫散能抑制肿瘤生长，降低Lewis肿瘤细胞中JAK2和STAT3蛋白的表达水平，从而阻断JAK2-STAT3的信号通路[22].这些研究从分子机理及活体实验方面证明，JAK2-STAT3信号通路可作为肺癌治疗的潜在手段.

5 JAK2-STAT3信号通路与肝癌

与其他癌症相似，JAK2-STAT3信号通路也参与了肝癌发病分子的活动.STAT3抑制剂LY5抑制了IL-6(肝癌HepG-2细胞)诱导的STAT3磷酸化和STAT3核易位，降低了STAT3下游的靶向基因表达，并诱导肝癌和结直肠癌细胞的凋亡，抑制菌落形成和细胞迁移，降低细胞的生存能力.在小鼠模型体内研究发现，LY5抑制了STAT3的磷酸化和结直肠肿瘤的生长.研究表明，LY5是一种有效的STAT3抑制剂，可能是肝癌和结直肠癌的潜在候选药物[23].在高转移肝癌细胞系HCCLM3中，用siRNAs特异性沉默STAT3,可大大降低细胞的迁移和侵袭，这提示肝癌细胞的转移与STAT3存在重要关联[24].大量研究显示，多种抗癌制剂能与JAK2的半胱氨酸残基发生反应，导致JAK2失活，从而抑制STAT3激活，进而抑制STAT3信号，并诱导HepG2肝癌细胞凋亡[25-27].对另一种肝癌细胞Bel-7404的研究发现，三氧化二砷(ATO)结合CTS不仅能抑制JAK2和STAT3的磷酸化水平，还可下调STAT3下游抗凋亡蛋白Bcl-2，XIAP和survivin，并显著上调促凋亡蛋白Bak.进一步的体内研究表明，ATO联合CTS处理小鼠中的肿瘤后，STAT3磷酸化水平和抗凋亡蛋白Bcl-2水平降低，而促凋亡蛋白Bak水平的升高能降低肿瘤的生长速度.研究结果证明，在ATO联合CTS治疗肝癌中，JAK2-STAT3信号通路对Bel-7404细胞的凋亡发挥着重要的作用[28].

6 结语

JAK2-STAT3信号通路参与了多种癌细胞的生长、增殖、分化、转移、凋亡等生理过程，并对其具有重大影响，但其具体的作用机制还需要进行进一步研究，如在作用过程中具体调控何种基因蛋白，或其他转录因子、信号通路是否参与其中等方面.对癌细胞及肿瘤患者样本的大量研究表明，多种癌细胞中均存在对JAK2-STAT3通路的持续激活，这提示该通路在癌细胞增殖及肿瘤发生中具有重要的研究意义，为癌细胞及肿瘤的靶向治疗提供了理论依据及实验基础.

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