丁酸氯维地平有关物质的研究

胡春勇，何 雷，陈刚胜，魏 娜

(江苏豪森药业集团有限公司， 江苏 连云港 222000)

丁酸氯维地平是英国阿斯利康公司研制的新型注射抗高血压药物，化学名4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，目前该药物已经上市，商品名为Cleviprex，该药物具有起效快，消除快的特点，副作用小[1]。

本研究参考文献[2-4]合成了三个丁酸氯维地平的有关物质，分别为4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸甲酯(有关物质1)，4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸乙酯(有关物质2)和4-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧羰基-2,6-二甲基尼克酸(有关物质3)，有关物质的化学结构经MS和1H NMR确认，这些有关物质是在合成丁酸氯维地平过程中的一些潜在杂质，对它们的研究对药物的质量控制有积极意义。

1 仪器与试剂

Bruker AV500核磁共振仪对产物进行1H NMR表征，TMS为内标；Waters Q-Tof microTM四级杆-飞行时间质谱仪，安捷伦1260液相色谱仪。

原料A、原料B、3-氨基巴豆酸甲酯及3-氨基巴豆酸乙酯均购于连云港恒运医药科技有限公司，纯度均大于98.5%，其他试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司。

2 实验部分

2.1 丁酸氯维地平有关物质1的合成

将原料A(5g，18.3mmol)、3-氨基巴豆酸甲酯(1.9g，16.6mmol)和异丙醇(70mL)加入到250mL的反应瓶中，加热至回流，反应过夜，冷却反应液至室温，减压浓缩除去乙腈，剩余物用乙醇(25mL)重结晶，过滤，固体在40℃下真空干燥12h，得到淡黄色粉末1.8g，收率36%；HPLC：98.7%； ESI-MS(m/z):392.2[M+Na]+，1H NMR(400 MHz，DMSO):2.29(s,6H),3.60(s,6H),5.47(s,1H),5.87(br,1H),7.03～7.07(t,J=6.2,1H),7.22～7.24(d,J=7.2,1H),7.26～7.29(d,J=12,1H)。

2.2 丁酸氯维地平有关物质2的合成

将原料A(11.6g，42.5mmol)、3-氨基巴豆酸乙酯(5g，38.7mmol)和异丙醇(100mL)加入到250mL的反应瓶中，加热至回流，反应6h后停止加热，冷却反应液至室温，减压浓缩掉溶剂，残留物用异丙醚(50mL)重结晶，过滤，固体在40℃下真空干燥12h，得到白色物质5.6g，收率48.3%；HPLC：98.3%；ESI-MS(m/z):384.2[M+Na]+；1H NMR(400 MHz，DMSO) :1.16～1.19(t,J=6.0,3H),2.29(s,3H),2.30(s,3H), 3.61(s,3H),4.04～4.09(q,J=6.7,2H),5.47(s,1H),5.77(br,1H),7.04～7.08(t,J=4.1,1H),7.23～7.25(d,J=7.6,1H),7.29～7.31(d,J=7.6,1H)。

2.3 丁酸氯维地平有关物质3的合成

将原料B(5g，14mmol)、二氧六环(90mL)加入到250mL的反应瓶中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌(3.8g，16.9mmol)，加入回流反应1.5h，冷气反应液至室温，过滤，滤饼用二氧六环洗涤，将滤液减压浓缩，残留物用甲醇(80mL)重结晶，在40℃条件下真空干燥12h得到浅黄色粉末3.1g，收率62%；HPLC：98.7%；ESI-MS(m/z):354.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz，DMSO):2.54(s,3H),2.58(s,3H),3.49(s,3H),7.17～7.18(d,J=5.2,1H),7.39～7.42(t,J=6.2,1H),7.67～7.68(d,J=5.6,1H),13.3(br,1H)。