依那普利叶酸联合甲钴胺治疗对H型高血压脑卒中患者预后及血栓前状态的影响

张桂芳，王骐，曾军燕

高同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）血症指空腹血浆Hcy水平≥10µmol/L，若同时伴有高血压，则称为“H型高血压”[1]，是脑血管病的独立危险因素[2]。血栓前状态（prethrombotic state，PTS）是指血栓形成过程中尚未栓塞血管前的状态，是多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程。目前，PTS主要通过实验室指标纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）、D-二聚体、血小板颗粒膜糖蛋白（platelet granule membrane glycoprotein-140，GMP-140）、凝血酶原片段1+2（prothrombin fragment，F1+2）等方面进行衡量[3]。有研究指出，依那普利叶酸片和甲钴胺能分别有效地降低H型高血压患者Hcy水平及脑卒中发生率[4，5]。但依那普利叶酸片联合甲钴胺在改善H型高血压脑卒中患者预后方面的报道却较少。本研究即探讨依那普利叶酸联合甲钴胺治疗对H型高血压脑卒中患者预后及PTS的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年6月至2016年6月我院收治的H型高血压脑卒中患者120例，按照随机数字表法分为对照组和联合组，各60例。本研究获得我院医学伦理学委员会批准，且所有研究对象均知情同意。纳入标准：符合《中国高血压防治指南2010》高血压诊断标准，Hcy≥10µmol/L[6]；符合全国第4届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准，并经影像学证实[7]；发病时间≤6 d；治疗结束后6个月内能获得全部随访资料的患者；由患者或直系亲属知情同。排除标准：存在外伤、颅内动脉瘤及肿瘤、血管畸形导致脑卒中患者；伴有其他重要脏器疾病患者；患有血液系统疾病患者；患有感染性疾病、免疫性疾病患者；精神疾病、不接受治疗及随访患者；既往有明确的依那普利叶酸、甲钴胺禁忌使用患者。

1.2 方法

2组常规给予抑制血小板聚集、扩张脑血管、他汀类药物稳定和缩小斑块、改善脑循环等治疗。对照组：在常规治疗基础上，给予口服甲钴胺片剂（哈尔滨三联药业有限公司，国药准字：H20044627）治疗，1.0 mg/次，1次/d，连续治疗2月。联合组：在对照组治疗基础上，给予依那普利叶酸片（深圳奥萨医药有限公司，国药准字：H20103723）治疗，3.2 mg/次，1次/d，口服，连续治疗2月。

记录并比较患者一般情况，并于入院时及治疗后6个月记录并比较各项评分及生化指标。包括美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、NIHSS≥14例数、发病时间、入院收缩压（systolic blood pressure，SBP）、入院舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、入院格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分、GCS＜9例数、入院改良的Rankin量表（Modified rankin scale，mRS）评分等[8，9]。吸烟史定义为吸烟≥1支/d，持续时间≥1年；嗜酒定义为饮入酒精含量≥50 g/d，持续时间≥1年。抽取清晨空腹静脉血2～10 mL，应用深圳雷杜公司RT7200全自动血液分析仪和日本奥林巴斯公司AU2700型全自动生化分析仪检测各生化指标：血糖、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血浆Hcy、叶酸、维生素B12。检测叶酸、维生素B12时，采用simulTRACSNB试剂盒，参照说明书操作进行。PTS实验室指标主要包含：FIB、TM、D-二聚体、GMP-140、F1+2，均利用mini-VIDAS30全自动免疫荧光酶标仪采用酶联免疫双抗体夹心法测定。采用彩色多普勒超声仪acuson128XP/10，规格为探头7.0，轴分辨率0.1 mm，测定颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 2组一般资料比较

2组一般资料及入院各指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组患者一般资料比较（±s或例）

表1 2组患者一般资料比较（±s或例）

嗜酒组别对照组联合组t/χ2值P值例数60 60男/女35/25 38/22 0.31 0.57年龄/岁60.16±10.02 60.72±9.92-0.31 0.76 BMI/(kg/m2)23.85±3.05 24.15±3.14 0.53 0.6血糖/(mmol/L)5.24±1.55 5.30±1.42 0.22 0.83吸烟11 13 0.21 0.65 6 5 0.1 0.75组别对照组联合组t/χ2值P值入院NIHSS评分/分11.23±4.23 11.24±4.01 0.01 0.99 NIHSS≥14分10 8 0.26 0.61发病时间/h 2.22±1.06 2.34±1.05 0.62 0.53入院GCS评分/分12.25±2.35 12.04±2.53-0.47 0.64 GCS＜9分6 4 0.44 0.51入院mRS评分/分3.42±1.23 3.39±1.15-0.14 0.89入院SBP/(mmHg)158.32±6.83 160.27±6.54 1.6 0.11组别对照组联合组t/χ2值P值入院DBP/(mmHg)101.22±6.13 100.56±6.34-0.58 0.56 TG/(mmol/L)1.23±0.25 1.30±0.27 1.47 0.14 TC/(mmol/L)3.75±1.01 3.52±1.15-0.21 0.72 LDL-C/(mmol/L)2.25±0.38 2.15±0.32-0.33 0.54 HDL-C/(mmol/L)0.33±0.03 0.33±0.02 0 1血浆Hcy/(μmol/L)20.12±4.29 19.65±4.51-0.58 0.56 CIMT/mm 0.90±0.17 0.90±0.21 0 1组别对照组联合组t/χ2值P值维生素B12/(pg/mL)300.23±46.39 302.42±45.52 0.26 0.79 FIB/(g/L)4.12±1.35 4.14±1.22 0.09 0.93 TM/(μg/L)4.78±1.25 4.79±1.32 0.04 0.97 D-二聚体/(mg/L)0.47±0.21 0.48±0.18 0.28 0.78 GMP-140/(μg/L)18.95±3.23 19.02±3.19 0.12 0.91 F1+2/(nmol/L)1.23±0.05 1.24±0.02 1.44 0.15

2.2 治疗后2组临床指标比较

治疗后联合组患者Hcy、CIMT、FIB、TM、D-二聚体、GMP-140低于对照组（P＜0.05）；mRS评分、mRS＜3分例数高于对照组（P＜0.05）；维生素B12、SBP、DBP差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2组治疗后临床指标比较（±s或例）

表2 2组治疗后临床指标比较（±s或例）

组别对照组联合组t/χ2值P值例数60 60血浆Hcy/(μmol/L)9.02±2.51 7.28±2.02-4.18＜0.01 CIMT/mm 0.91±0.10 0.88±0.06-1.99 0.04维生素B12/(pg/mL)304.29±43.82 305.18±43.22 0.11 0.91 SBP/(mmHg)133.48±6.39 132.93±6.23-0.48 0.63 DBP/(mmHg)84.23±5.29 84.69±5.33 0.47 0.64 FIB/(g/L)4.12±1.31 3.61±1.17-2.25 0.03组别对照组联合组t/χ2值P值TM/(μg/L)4.53±1.17 4.01±1.02-2.59 0.01 D-二聚体/(mg/L)0.44±0.13 0.39±0.12-2.19 0.03 GMP-140/(μg/L)18.22±4.01 16.12±3.53-3.04＜0.01 mRS评分/分1.53±0.72 2.75±0.82 8.66＜0.01 mRS＜3分23 42 12.12＜0.01

3 讨论

脑卒中患者中的一部分伴有H型高血压[10]。Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物，有促使血管内皮功能紊乱、脂质过氧化等作用，增加血管内壁厚度[11，12]。H型高血压是脑卒中的重要危险因素，主要分为Hcy升高及H型高血压对脑卒中的影响[13，14]。Hcy与高血压在导致脑卒中发病风险升高方面具有显著的协同作用[15]。临床上，治疗H型高血压主要以补充叶酸、叶酸联合依那普利或甲钴胺治疗为主。补充叶酸可降低Hcy水平20%以上，进而使脑卒中风险降低25%，脑卒中发生率降低18%[16]。甲钻胺治疗可降低血浆Hcy水平，改善急性脑梗死患者预后[17]。本研究2组患者一般资料差异无统计学意义，治疗后，联合组患者血浆Hcy水平、CIMT低于对照组；mRS评分、mRS＜3分例数高于对照组；维生素B12、SBP、DBP差异无统计学意义。研究结果表明，依那普利叶酸联合甲钴胺治疗H型高血压脑卒中患者更有效，可显著改善患者预后。

PTS是指血栓形成过程中尚未栓塞血管前的状态，是多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程。高Hcy致动脉硬化的机制之一是使血管内皮损伤，进一步促使平滑肌细胞增殖，参与低密度脂蛋白氧化修饰的介导；造成内皮细胞表面凝血酶调节蛋白表达水平下降，造成止血、凝血和抗凝系统处于失调状态，使机体处于PTS，从而加速动脉硬化的进程和血栓的形成[18]。D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，其含量测定可以评价凝血加速和体内纤溶酶活性；TM属于血管内皮细胞系统，可作为血管内皮细胞损伤的指标；GMP-140属于血小板系统，是血小板激活的特异性分子，可直接反映其活化程度；F1+2属于凝血系统，该指标升高主要见于PTS或易栓症。本研究2组患者治疗后，联合组FIB、TM、D-二聚体、GMP-140显著低于对照组。提示，依那普利叶酸联合甲钴胺治疗可显著降低H型高血压脑卒中患者PTS实验室指标水平，减缓血栓形成。同时提示血浆高Hcy水平或许与血管内皮细胞系统、凝血及抗凝血系统、血小板系统相关。

综上所述，依那普利叶酸联合甲钴胺治疗可以改善H型高血压脑卒中患者血栓前状态，与单独使用甲钴胺相比，联合治疗可显著改善患者预后。确切的结论还有待于进一步大样本、多中心的临床研究。

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