激素性股骨头坏死发病机制的研究进展

张龙 韦标方

【摘 要】 股骨头坏死是骨科常见的骨关节病。国内外学者经过长时间的深入研究认为，长期大量使用激素是股骨头坏死的一个确定病因，其发病机制不十分明确，迄今被接受的有脂质代谢紊乱学说、血管内凝血学说、骨细胞凋亡学说和基因控制学说等。对激素性股骨头坏死发病机制研究的近况和进展加以综述。

【关键词】 股骨头坏死；激素；发病机制；综述

股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，

ONFH）是由于多种原因导致人体股骨头得不到充足的血液供应而引起的股骨头内部组织缺血缺氧，最终坏死，股骨头自身修复不充分会使股骨头的局部结构发生一定的改变，例如股骨头的局部凹陷、软骨破坏等病理变化，最终致使髋关节疼痛及严重功能障碍的疾病[1-4]。按照致病因素分为创伤性ONFH和非创伤性ONFH[5]，而非创伤性ONFH的大部分患者有长期或大量应用激素史，这也是非创伤性ONFH的首要病因。国内外的专家和学者通过研究比较认可的激素性股骨头坏死（steroid-induced osteonecrosis of femoral head，SONFH）的发病机制学说主要有以下几种。

1 脂质代谢紊乱及骨内压增高学说

国内外学者对脂质代谢紊乱引起的SONFH进行了很多研究，人使用激素以后体内的血脂增高，脂质在体内异常分布，导致微血管发生脂肪栓塞，继而导致股骨头微循环障碍缺血坏死。JIANG等[6]研究中药配方发现，降低人体内血脂的含量，促进机体成骨细胞的生长，抑制脂肪细胞基因表达，可以抑制SONFH的发生。NOZAKI等[7]通过对大鼠进行实验研究发现，普伐他汀可以通过调节脂质代谢使大鼠股骨头内的脂肪细胞含量下降，继而抑制ONFH的发生。由于各种因素导致股骨头髓腔内压升高，压迫股骨头内的微血管，引起股骨头血管微循环障碍，最终导致SONFH。YEH等[8]

通过实验研究证实，激素能够调节机体降低与骨生成有关的基因表达，也可以在一定程度上提高机体内成脂基因的表达，所以激素可导致股骨头内脂肪细胞增多继而堆积在髓腔内，髓腔压力升高压迫周围血管，最终导致SONFH。赵红星等[9]通过对80例SONFH患者进行分组研究发现，他汀类药物可通过降低血脂进一步改善血液动力学，遏制SONFH的病情发展。

2 血管内凝血与血管损伤学说

这一学说最早于19世纪70年代提出。JR[10]研究发现，ONFH患者有大量血栓聚集在股骨头的微血管内，为血管内凝血学说提供了强有力的证据。LI等[11]实验研究发现，坏死股骨头内新生的血管以及新生骨组织的重塑与血管内皮细胞生长因子（VEGF）在机体内的表达密切相关。BECKMANN等[12]通过实验把依诺肝素应用在动物上，发现抗凝药物能够有效抑制SONFH的发生，并延缓病情的进展。ICHISEKI等[13]通过研究得出结论，短时间的氧化应激就可以加重骨的坏死。氧化应激可以损伤血管内皮细胞，受损的细胞进而激活凝血系统，引起局部血管反应最终导致ONFH[14]。动物实验时，向动物的外周静脉血中注射一些包含有抗氧化应激作用的物质，发现这些物质都能降低SONFH的发病几率[15]。有些专家对股骨头血液供应进行相关研究发现，供应股骨头的血管由于血管炎或者凝血异常导致不同程度损伤后，容易发生ONFH；还发现ONFH塌陷与上支持带的血液供应关系更加密切[16]。还有一些研究发现，SONFH患者血液中的一些抑制纤溶酶原激活的相关因子显著高于正常人，容易引起血液凝血机制的异常，最终导致SONFH[17]。

3 骨细胞凋亡学说

近几年，国内外学者对SONFH的发病机制研究最多的就是骨细胞凋亡学说。JIANG等[18]通过把牛膝提取物应用在SONFH大鼠中发现，调节RANKL/RANK/OPG通路能有效抑制SONFH的发生。XU等[19]通过实验研究发现，转录因子1-半胱天冬酶3通路（STAT1-caspase 3 pathway）与骨细胞凋亡密切相关，这一通路在SONFH的发生中起重要作用。FAN等[20]对家兔进行ONFH造模实验，对ONFH模型家兔注射3，4-二乙基安息香酸盐并进行观察分析，发现家兔ONFH的发生与骨细胞凋亡密切相关，可以通过抑制股骨头细胞凋亡途径继而预防SONFH的发生。YOUM等[21]对SONFH患者的股骨头标本进行分析发现，TUNEL阳性骨细胞在坏死股骨头中的含量增高，说明骨细胞凋亡在ONFH的病变过程中起关键作用。张长青课题组[22]在研究PRP-Exos对SONFH的作用时，通过大量动物实验以及细胞实验，并对其信号通路进行了细致的研究分析发现，激素引发细胞凋亡的信号通路是通过诱导内质网应激来完成的。据相关研究，通过对所有髋关节疾病置换下来的标本进行研究检测比较，发现SONFH患者股骨头中骨细胞的凋亡率显著高于其他，这充分说明骨细胞凋亡能够导致SONFH[23]。学者们通过一系列的研究得出结论：激素能够通过相关信号传导的调节继而抑制机体一些相关基因的表达导致骨细胞凋亡，最终导致ONFH[24-25]。

4 基因控制学说

吴興净等[26]通过研究miRNAs对SONFH的调控作用，测出miR-125a-3p和miR-17-5p的靶基因可以作用于信号转导、转录、细胞增殖和凋亡、血管生成等方面，例如p53高表达和BMPR2低表达可通过调节骨细胞凋亡，进而导致ONFH的发生[27-28]。冯志尉等[29]在新西兰兔上进行实验研究发现，shRNA能干扰新西兰兔PPARγ基因，可以通过阻断骨髓间充质干细胞（BMSCs）内PPARγmRNA的表达来抑制成质分化，从而有效预防SONFH的发生及发展。赵振群等[30]对日本大耳鼠进行分组对照实验，发现骨髓内造血干细胞DNA损伤与激素性ONFH存在相关性。孙楠[31]研究成骨片对SONFH疗效时发现，microRNA在SONFH患者血浆中的表达与正常人的表达存在明显差异，这一发现为寻找筛选SONFH的生物学标志物提供了新的思路。李新建[32]研究补肾活血汤调控BMSCs成骨-成脂分化的机制治疗SONFH时发现，WntlOb、Wnt1、β-catenin、FZD6和Ror2等成骨因子基因表达增强以及成脂因子DDK1、sFRP4的表达减弱都可以增强Wnt/β-catenin的信号通路，表明这一通路与SONFH的发生发展密切相关。学者们发现，基因的多态性与SONFH的发生及发展存在密切关联性，已被证实的基因有FGF、CGRPR、VIPR等。这些基因可以从多个方面影响SONFH的发病[33-35]。WANG等[36]通过对正常人和ONFH患者的相关基因进行分析发现，ONFH患者与ApoA1和ApoB这两种基因多态性密切相关。

5 其他学说

研究证实，大量使用激素可以通过多种途径导致机体维生素D的代谢异常，引起成骨细胞和破骨细胞的功能与活性受到影响，最后结果是骨代谢异常，股骨头内骨小梁受到损伤继发骨折，股骨头塌陷影响其周围的血液循环发生ONFH[37-38]。

专家通过对骨保护素治疗ONFH的研究发现，骨保护素可通过非竞争性抑制作用，有效抑制机体内肿瘤坏死因子（TNF）配体RANKL与破骨细胞RANK进行结合[39-40]，充分调节骨细胞活动，起到相应的调节作用，继而抑制骨吸收，促进骨的合成修复，有效改善临床症状，这表明SONFH与骨代谢异常密切相关。现在一些学者对ONFH患者的股骨头进行有限元分析，发现硬化带对股骨头起保护作用，硬化带能够防止股骨头塌陷变形，在一定程度上说明硬化带与ONFH的发生有关[41]。

6 结 语

ONFH的发生与发展是受多种因素共同影响导致的，主要因素包括环境因素、遗传因素以及外界因素。针对SONFH的发病机制，现在国内外的学者展开了各个方向的研究，也提出了很多学说，但仍没有弄清楚其确切的发病机制。不过依据已经提出的研究成果，在SONFH的预防方面得到了极大的帮助，例如合理使用激素、适当进行运动锻炼、服用降脂药物、定期检查血液黏稠度，以及可靠基因的检测等。但是，现在最好的预防措施还是避免大量应用激素或者合理使用激素。对于SONFH发病机制的研究还在继续，相信通过不懈努力，这一难题终将被攻克。

7 参考文献

[1] 中华中医药学会.成人股骨头缺血性坏死[J].风湿病与关节炎，2013，2（1）：75-77.

[2] LIU Y，LIU S，SU X.Core decompression and implantation of bone marrow mononuclear cells with porous hydroxylapatite composite filler for the treatment of osteonecrosis of the femoral head[J].Arch Orthop Trauma Surg，2013，133（1）：125-133.

[3] EWARD WC，RINEER CA，URBANIAK JR，et al.The vascularized fibular graft in precollapse osteonecrosis：is long-term hip preservation possible？[J].Clin Orthop Relat Res，2012，470（10）：2819-2826.

[4] 陈泽荣，王和鸣.激素性股骨头坏死研究述评[J].风湿病与关节炎，2012，1（3）：5-9.

[5] MONT MA，HUNGERFORD DS，MARYLAND B.Current concepts review：Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head[J].J Bone Joint Surg，1995，77A（3）：61.

[6] JIANG Y，LIU D，KONG X，et al.Huogu I formula prevents steroid-induced osteonecrosis in rats by down-regulating PPAR gamma expression and activating wnt/LRP5/beta-catenin signaling[J].J Tradit Chin Med，2014，34（3）：342-350.

[7] NOZAKI Y，KUMAGAI K，MIYATA N，et al.Pravastatin reduces steroid-induced osteonecrosis of the femoral head in SHRSP rats[J].Acta Orthop，2012，83（1）：87-92.

[8] YEH CH，CHANG JK，WANG YH，et al.Ethanol may suppress Wnt/beta-catenin signaling on human bone marrow stroma cells：a preliminary study[J].Clin Orthop Relat Res，2008，466（5）：1047-1053.

[9] 趙红星，黄媛霞，徐海斌，等.他汀类药物治疗激素性股骨头坏死的效果及机制研究[J]. 西北药学杂志，2017，32（3）：359-363.

[10] JR JJ.Fat embolism，intravaseular coagulation，and osteonecrosis[J].Clin Orthop Relat Res，1993，18（292）：294-308.

[11] LI J，FAN L，YU Z，et al.The effect of deferoxamine on angiogenesis and bone repair in steroid-induced osteonecrosis of rabbit femoral heads[J].Exp Biol Med，2015，240（2）：273-280.

[12] BECKMANN R，SHAHEEN H，KWEIDER N，et al.Enoxaparin prevents steroid-related avascular necrosis of the femoral head[J].Scientific World Journal，2014（3）：347813.

[13] ICHISEKI T，KANEUJI A，UEDA Y，et al.Osteonecrosis development in a novel rat model characterized by a single application of oxidative stres[J].Arthritis Rheum，2011，63（7）：2138-2141.

[14] BOQUETE-CASTRO A，G?MEZ-MORENO G，CALVO-GUIRADO JL，et al.Denosumab and osteonecrosis of the jaw.A systematic analysis of events reported in clinical trials[J].Clin Oral Implants Res，2016，27（3）：367-375.

[15] QIANG H，LIU H，LING M，et al.Early steroid-induced osteonecrosis of rabbit femoral head and panax notoginseng saponins：mechanism and protective efects[J].Evid Based Complement Alternat Med，2015（1）：1-10.

[16] RUPP RE，RUPP SN.Femoral head avascular necrosis is not caused by arthroscopic posterolateral femoroplasty[J].Orthopedics，2016，39（3）：177-180.

[17] LI C，SHEN L，YANG Y，et al.Plasma ghrelin and von Willebrand Factor levels in patients with non-traumatic osteonecrosis of the femoral head[J].Hip Int，2015，25（1）：76-81.

[18] JIANG Y，ZHANG Y，CHEN W，et al.Achyranthes bidentata extract exerts osteoprotective effects on steroid-induced osteonecrosis of the femoral head in rats by regulating RANKL/RANK/OPG signaling[J].J Transl Med，2014，12（1）：334.

[19] XU X，WEN H，HU Y，et al.STAT1-caspase 3 pathway in the apoptotic process associated with steroid-induced necrosis of the femoral head[J].J Mol Histol，2014，45（4）：473-485.

[20] FAN L，LI J，YU Z，et al.Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor prevents steroid-associated osteonecrosis of the femoral head in rabbits by promoting angiogenesis and inhibiting apoptosis[J].PLoS One，2014，9（9）：e107774.

[21] YOUM YS，LEE SY，LEE SH.Apoptosis in the Osteonecrosis of the femoral Head[J].Clin Orthop Surg，2010，2（4）：250-255.

[22] 張长青课题组.在激素性股骨头坏死研究领域取得新进展[J].上海交通大学学报（医学版），2017，37（4）：422.

[23] MUTIJIMA E，DE MAERTELAER V，DEPREZ M，et al.The apoptosis of osteoblasts and osteocytes in femoral head osteonecrosis：its specificity and its distribution[J].Clin Rheumatol，2014，33（12）：1791-1795.

[24] ZHANG C，ZOU YL，MA J，et al.Apoptosis associated with Wnt/beta-catenin pathway leads to steroid-induced avascular necrosis of femoral head[J].BMC Musculoskelet Disord，2015，16（1）：132.

[25] LIU G，LUO G，BO Z，et al.Impaired osteogenic differentiation associated with connexin43/microRNA-206 in steroid-induced avascular necrosis of the femoral head[J].Exp Mol Pathol，2016，101（1）：89-99.

[26] 吴兴净，张永涛，郭雄，等.miR-125a-3p和miR-17-5p在激素性股骨头坏死中的作用[J].西安交通大学学报（医学版），2015，36（2）：210-214.

[27] OKUMA C，KAKETA T，HIKITA K，et al.Potential involvement of p53 in ischemia/reperfusion-induced osteonecrosis[J].J Bone Miner Metab，2008，26（6）：576-585.

[28] YEH CS，CHUNG FY，CHEN CJ，et al.PPARgamma-2 and BMPR2 gene were diferentialy expresed in peripheral blood of SLE patients with osteonecrosis[J].DNA Cell Biol，2008，27（11）：623-628.

[29] 冯志尉，邓云平，赵慧，等.shRNA干扰PPARγ基因表达预防兔激素性股骨头坏死的研究[J].成都医学院学报，2017，12（2）：127-132.

[30] 赵振群，刘万林，龚瑜林，等.骨髓造血细胞DNA氧化损伤与骨细胞凋亡在早期激素性股骨头坏死中的表现[J].中国组织工程研究，2015，19（11）：1652-1657.

[31] 孙楠.成骨片调节microRNA在激素性股骨头缺血坏死差异表达的初步研究[D].广州：广州中医药大学，2016.

[32] 李新建.基于Wnt/β-catenin信号通路探讨补肾活血汤调控激素性股骨头缺血坏死BMSCs成骨—成脂分化的机制[D].福州：福建中医药大学，2016.

[33] 蒋柳宏，郑有华，张志光，等.bFGF基因转染对兔骨髓间充质干细胞生物学特性的影响[J].中山大学学报（医学科学版），2009，30（S2）：41-46.

[34] 张为西，陈松林，姚晓黎，等.BMP-2和FGF-2对小鼠骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的影響[J].细胞与分子免疫学杂志，2008，24（11）：1062-1065.

[35] SOLCHAGA LA，PENICK K，GOLDBERG VM，et al.Fibroblast growth factor-2 enhances proliferation and delays loss of chondrogenic potential in human adult bone-marrow-derived mesenchymal stem cells[J].Tissue Eng Part A，2010，16（3）：1009-1019.

[36] WANG Y，CAO Y，LI Y，et al.Genetic association of the ApoB and ApoA1 gene polymorphisms with the risk for alcohol-induced osteonecrosis of femoral head[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：11332-11339.

[37] CUEVAS P，CARCELLER F，DUJOVNY M，et al.Peripheral nerve regeneration by bone marrow stromal cells[J].Neurol Res，2002，24（7）：634-638.

[38] SILER U，ROUSSELLE P，MULLER CA，et al.Laminin gamma2 chain as a stromal cell marker of the human bone mar-row microenvironment[J].Br J Haematol，2002，119（1）：212-220.

[39] 付大鹏，覃开蓉，廉皓屹，等.骨保护素对激素性股骨头坏死患者功能恢复及血清TRAP和CTX-Ⅱ水平的影响[J].现代生物医学进展，2017，17（11）：2064-2067.

[40] PONNAPAKKAM T，KATIKANENI R，SAKON J，et al.Treating osteoporosis by targeting parathyroid hormone to bone[J].Drug Discovery Today，2014，19（3）：204-208

[41] YU T，XIE L，CHU F.A sclerotic rim provides mechanical support for the femoral head in osteonecrosis[J].Orthopedics，2015，38（5）：e374-e379.