由近五年诺贝尔化学奖看化学前沿研究

王 颖，毛雪莹，唐晓飞

(1.河南师范大学 化学化工学院，河南 新乡 453007；2.上海大学 钱伟长学院，上海 200444；3.辽宁广播电视大学 海城学院，辽宁 海城 114200)

截止到2017年为止，近五年诺贝尔化学奖所涉及到的研究领域分别为冷冻电镜技术、分子机器、DNA损伤修复机制、超分辨率荧光显微技术、复杂化学体系多尺度模型。获奖者已经不仅仅局限于化学家，还有的是生物学家、医学研究者和物理学家，人们在发出感慨的同时也不禁会深思：为何越来越多的非本专业的研究人员会获得此殊荣呢？随着科技的不断发展和研究的深入了解，化学学科不再局限于单一领域的研究，而是相互交叉、相互促进、密不可分。像近五年以来的诺贝尔化学奖的研究领域就是各种交叉学科研究的成果，他们可以广泛的服务于各个领域，融入到时代的发展需求中去。

1 冷冻电镜技术—从原子角度观察生命

1.1 冷冻显微镜的发展历程

简称为冷冻电镜的冷冻电子显微镜技术，是指将生物大分子快速冷冻后，在低温环境下利用透射电子显微镜对样品进行成像，再经图像处理和重构计算获得样品的三维结构[1]。这项技术经过30年左右的发展，从最初被认为只适用于无机物质的研究[2]，到能够将运动中的分子快速冷冻并借助冷冻电镜图像和计算机数据处理绘出其原子水平分辨率的三维结构，极大地推进了生物化学的发展，成为了结构生物学研究的重要方法，对生命分子的研究也进入到了原子水平时代。高分辨率结构生物学研究的基础包括冷冻电镜、X线晶体学和核磁共振，但后两种技术的局限性也使得冷冻电镜成为了生物大分子的结构研究的重要手段。

1.2 冷冻显微镜的研究价值和展望

冷冻电镜技术的首要优势是不需要蛋白结晶，只需少量不同大小的蛋白样品，冷冻电子断层技术可用于更大的生物样品，例如组织器官和细胞，可获得大分子及其复合物在细胞或组织中原位的高分辨图像和结构。它的另一优势是，它不仅可以呈现出静态结构，还可在瞬间完成样品制备的同时捕捉到蛋白分子动态的变化。或许将来人们可以在细胞或组织器官内观察到分子间相互作用及其动态变化的过程。

这项技术研究了不同状态的蛋白分子结构并阐明其功能，从原子水平揭示了生命的奥秘，从而推动疾病防护与治疗、医学研究以及新药开发，推进人类发展，融入时代需求。当然，除了技术上的进一步完善以外，很多空白领域的研究仍迫切需要被此打开，像样品制备优化、动态结构解析、解析后大分子的功能研究这样的问题还需要不断思考和探索。

2 分子机器设计与合成—微观尺度下的渺小独特机器

2.1 分子机器的发展历程

16年诺贝尔化学奖颁给了法国斯特拉斯堡大学索瓦日教授、美国西北大学斯托达特教授和荷兰格罗宁根大学费林加教授三位科学家，以表彰他们在设计与合成分子机器领域的卓越贡献。分子机器是一种由一定数量的分子组装，在外界适当的刺激下，会做出类似机械运动的分子组装体，此机器一般需要供给适当的能量来驱动[3]。分子机器属于基础研究，是一个相对小众的研究领域，理念非常超前且极富挑战性，经过先驱者创造性探索之后，参与到分子机器研究中来的科学家仍不是很多。从费曼第一次提出分子机器开始算起已经经历了半个世纪的时间，在2000年才发表刊登了第一篇能够做出肌肉结构的文章，真正从技术上开始突破也才仅仅30年左右的时间，随着社会的发展需要，人们想要让分子机器的核心部件是通过其他能量转换而成的，并最终能够在治疗疾病、修复病变组织、开发新材料这些难以攻克的技术领域发挥作用，造福人类社会。到目前为止还无法预测此技术何时能够投入到实际应用中去，不过从发展轨迹看来，此技术是可行的，它从简单机械互锁结构的设计与合成到功能探索的途径，这也向世人证明了分子机器的未来将会展示其独特的魅力。

2.2 分子机器的研究价值和展望

为了让人们重新关注并重视起来化学学科的基础研究，16年诺贝尔化学奖颁给了分析机器技术，此技术已经踏进了多种领域的大门，带给了未来无限的可能，能够在一个新维度中开启人类的创造能力，使运动在分子中进行。例如当我们的身体开始有疾病的产生、开始走向衰老，这些原因往往是因为体内的细胞发生了病变或者死亡，我们可以通过此技术把分子机器注入到人类的血管里，然后寻找癌细胞或者释放药物，运用此项技术去解决生命体的衰老与死亡。

但是此技术还没有达到人们所期待的实际应用水平，在国内针对分子机器技术的研究起步较晚，不过，在中国近十年的发现过程中，这一领域的掌握已经有了很大提升，很多地方的研究水平已经达到了世界水准。智能分子机器的可行性也为一代又一代研究此方面的科学家们提供了不断努力钻研探寻的动力。

3 DNA损伤修复机制—对抗威胁的保护层

3.1 DNA损伤修复机制的发展历程

物种遗传的稳定性是通过修复系统来维持的，此系统对于降低修复缺陷相关疾病的发病率有十分重要的意义[4]，2015年诺贝尔化学奖颁发给了托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇、阿齐兹·桑贾尔这三位在DNA修复的酶催化机制领域做出了开创性贡献的科学家。瑞典科学家托马斯·林达尔首次发现了参与碱基切除修复的第一个蛋白质—尿嘧啶-DNA糖基化酶，他进一步发现了DNA的碱基切除修复机制，防止DNA的崩溃。之后，美国科学家保罗·莫德里奇重建错配修复的体外系统，从大肠杆菌到哺乳动物深入探究了错配修复的机制，阐明细胞如何纠正DNA复制过程中发生的错误，这种修复可以将DNA复制过程中的出错频率减少一千倍。土耳其、美国科学家阿齐兹·桑贾尔又利用纯化的UvrA、UvrB、UvrC重建核苷酸切除修复的关键步骤，阐述核苷酸切除修复的分子机制，该机制可以帮助细胞修复紫外线造成的DNA损伤。

DNA损伤所造成的危害和修复机制的重要性充分展现在当特定DNA修复通路中关键蛋白质突变会引发遗传疾病，这对生物是一种致命的威胁。为了对抗这种威胁，细胞会进化出一系列复杂的DNA修复通路来校正引起各种碱基配对的或者是链结构异常的DNA损伤，以确保体内遗传讯息的正确性。根据分子生物学多年来的研究发展，科学家已经发现无论是以单细胞形式存活的酵母还是人类的细胞，都可以找到相对应的DNA修复机制，这说明了DNA修复机制在各物种间的高度保守性。DNA损伤修复机制的选择很大程度上是由损伤的类型决定的，其他一些因素例如细胞在周期中所处的阶段也会有影响。

3.2 DNA损伤修复机制的研究价值和展望

经从首先发现并引导的有关DNA损伤修复领域的研究至今，前仆后继的科学家们奉献出了他们的一生，这个技术的开拓同样为众多先天性疾病或家族性遗传病和DNA损伤修复系统的联系提供了更加确切的依据，也证实了基因组的稳定性具有保证机体正常运转的功能。DNA损伤修复系统的功能完整性不仅能预防癌症的产生，更多的是保护机体自身，如正常的生长发育以及免疫系统、神经系统的发育等。通过大量的实验研究也证明了很多先天性疾病都是和DNA损伤修复系统的缺失相关。相信随着DNA修复的诺贝尔化学奖颁发，未来人们对于DNA损伤修复通路的研究将会更加重视，也希望能够通过此项技术去治疗或者避免癌症及先天性遗传疾病的发生。当然此技术还有许多问题没有得到解决随着研究的深入以及技术的发展，相信越来越多的DNA修复的调节机制以及细胞对不同的DNA损伤的动态反应会被发现，从而对DNA修复有更全面的了解，为解决因DNA修复通路发生突变而引起的癌症、衰老、免疫缺陷病等一系列疾病的治疗提供理论基础。

4 超分辨率荧光显微技术—物质功能的深入了解

4.1 超分辨率荧光显微技术的发展历程

2014年诺贝尔化学奖颁发给了美国的埃里克·贝齐格、威廉·莫纳和德国的斯特凡·黑尔这三位科学家。世界上最早显微镜诞生至今已有四百多年的历史，从最初使用光学显微镜观察细胞到德国物理学家第一次发现光学成像具有衍射限制现象，显微技术因光线波长的限制，显微镜进入到了难以突破的瓶颈阶段。自20世纪八九十年开始，埃里克·白兹格教授、威廉姆·艾斯科·莫尔纳尔教授和斯特凡·W·赫尔教授经过不懈努力突破了衍射极限，建成了可以观察纳米级的超分辨率荧光显微镜。

目前超高分辨率荧光显微技术大体可分为两类，一类基于图像照明，另一类是通过光控荧光分子获得超分辨成像。工作原理基于荧光分子的光转化能力和单分子定位,通过对激活光的调制,因为对单个荧光分子中心的定位精度远远超过衍射极限,所以把同一区域的多张图片叠加就可重构出一幅超高分辨率图像，这种“以时间换空间”的巧妙方法把荧光成像的分辨率提高了20倍左右。

4.2 超分辨率荧光显微技术的研究价值和展望

超分辨率荧光显微技术借助超分辨率荧光显微技术，人类得以观察病毒乃至细胞内的蛋白质，从原理上打破了原有的光学远场衍射极限对光学系统极限分辨率的限制，达到纳米级分辨率，对了解有关物质的功能，蛋白质变化等都有重大意义。这一技术也将会在生物、化学、医学等多个学科拥有广泛的应用。科学家利用这种技术对分子间如何相互作用、组装形成复合物进行研究。此外这种技术还可与活细胞成像技术和单分子示踪技术结合，获得蛋白质簇动态的统计数据和形态学数据，从而帮助了解蛋白质动态组装的机制。如在病毒研究中，利用STED观测到了艾滋病病毒核外蛋白的分布和结构变化规律，为艾滋病治疗提供理论依据。在神经生物学研究中，利用3D多色STORM技术观测蛋白在轴突中的结构变化，深入了解神经细胞的“动态”，对帕金森氏、阿尔茨海默氏症等神经系统疾病的研究治疗起了积极作用[5]。

5 复杂化学体系多尺度模型—复杂化学研究的解决方法

5.1 复杂化学体系多尺度模型的发展历程

2013年诺贝尔化学奖由马丁·卡普拉斯、迈克尔·莱维特、阿里耶·瓦谢勒三位科学家获得，他们在开发多尺度复杂化学系统模型方面做出了突出贡献，多尺度模型的首次建立是在1970年，瓦谢尔从理论上提出，可以用计算机模拟、以量子力学和分子力学结合的方式描述化学过程。之后美国科学家马丁·卡普拉斯致力于量子物理方法的研究工作，他带领的研究组开发的计算机程序可以利用量子物理原理来模拟化学反应过程，提出了“卡普拉斯方程”，该方程的原理后来被应用到了核磁共振技术之中，这是一项化学家们所熟知的、基于分子的量子特性而发展起来的方法。这次工作表明用经典和量子构造相结合的方法来描述复杂的化学系统是可能的。

通过借助软件的帮助，我们可以模拟一个化学过程中各种可能的反应路径。这样做能够让我们得以深入了解在反应不同阶段不同粒子所起的作用。诺贝尔化学奖的颁布是对理论化学进一步认可，强调了理论与计算化学的重要作用。同时，迈克尔·莱维特和亚利耶·瓦谢尔将这种多尺度模型应用到了牛胰腺胰蛋白酶抑制剂的研究之中，使得这套理论能够在更大的系统中得以应用。在这项工作中，对一些复杂的原子团做了简化，将蛋白质的复杂开链结构简化为简单的折叠结构。显然，这种方法进一步加快了系统的建模。如今，分子的大小已经完全不是问题，酶的整个反应过程都可以实现模拟[6]。

5.2 复杂化学体系多尺度模型的研究价值和展望

2013年的的诺贝尔化学奖工作已经进一步发展了理论和应用研究并使模型更加精准。对此作出重要贡献的不仅仅是今年的获奖者，还包括很多其他的化学家。该方法不仅用于研究复杂的有机化学和生物化学，同时也为多相催化和液体中分子光谱的理论计算提供了研究方法。对化学研究者而言电脑变得与实验一样重要，当今化学领域中大部分新研究成果成功的关键因素都离不开电脑的使用，通过该模型，科学家实现了用电脑监控微小而瞬间的化学变化，从而能将催化等过程最优化。

卡普拉斯、莱维特和瓦谢尔所发明的多尺度模型的意义在于其具有普遍性，可用来研究各种各样的化学过程，从生命分子到工业化学过程等。当前科学家们可以通过计算机进行试验，这有利于我们更深入地了解整个化学过程。三位获奖者的研究对化学学科的推进、化学与生物学科交叉发展都发挥了相当大的作用，最重要的是，它开辟了理论和实验之间卓有成效的合作，解决了许多难以解决的问题。

6 总结

随着社会的不断发展，科技的不断进步，科学界乃至整个人类社会越来越多关注的不仅仅是单一的一个方向，回顾这五年来诺贝尔化学奖颁给的科学家，他们不仅仅是化学方面的杰出研究者，也有其他领域的研究人员，当今社会越来越重视学科的交叉学习，从多个学科的中碰撞出火花，为社会做出更大的贡献。就好比把化学奖颁给了生物学家，这不仅反映了百年来生物化学发展取得的巨大成就，也有利的推动了生物化学研究进程。从中能够看出，世界人民对环境保护、医疗技术提高、农业技术改进和人类生命奥秘的探索的迫切需要。当然，未来也需要越来越多的科学工作者投身于此，探索更深的化学奥秘。