多参数磁共振成像评估前列腺癌的现状及展望

王悦人， 郭启勇， 于兵， 王威

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是欧美发达国家最常见的男性恶性肿瘤之一，在美国每7例男性中就有1例被诊断有PCa，每年约有27500人死于此病[1-2]。我国PCa的发病率虽低于欧美国家，但近年来我国PCa的发病率呈明显上升的趋势[3-4]。PCa的筛查及诊断手段主要包括血清PSA检测、直肠指检、经直肠超声检查(transrectal ultrasound，TRUS)及TRUS引导下穿刺活检(TRUS-guided biopsies，TRUSB)等。PSA易受穿刺活检、膀胱镜检等因素的影响，且前列腺炎和前列腺增生患者血清PSA亦可升高。TRUSB目前已成为PCa术前诊断的金标准，但此检查为有创性检查，穿刺阳性率及准确性欠佳，存在过度诊断低危PCa及低估高危PCa恶性程度等缺点。前列腺多参数磁共振成像(multi-parametric magnetic resonance imaging，mp-MRI)是一种无创性检查方法，可减少不必要的活检以及对低危PCa患者的过度治疗，在PCa的诊断、术前分期及疗效评估中有重要作用。

前列腺mp-MRI的定义及价值

前列腺mp-MRI由常规序列(T1WI、T2WI)及功能成像序列(包括DWI、DCE-MRI和MRS等)组成，是目前诊断前列腺疾病的最佳影像学检查方法，李文等[5]研究发现MRI常规序列、DWI、MRS联合血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)诊断前列腺癌的敏感度、特异度、准确率可达到96.67%、93.33%和95%，多指标、多学科协同综合诊断，已逐渐成为诊断PCa的趋势。2012年，欧洲放射学会以专家共识的形式推出前列腺影像报告和数据系统(prostate imaging reporting and data system，PI-RADS)，旨在使前列腺MRI报告标准化和规范化，引起学者及专家的普遍关注。2014年又发布了第二版(V2)PI-RADS，对T2WI、DWI和DCE-MRI的诊断价值进行了细化[2]。前列腺癌在T1WI上通常呈等信号，与活检相关的出血呈高信号常掩盖肿瘤，因此鉴别困难。T2WI上前列腺各带的对比鲜明，与肿瘤相关的重要解剖结构(如前列腺包膜、血管神经束等)显示清晰，因此应用广泛。PCa的典型表现为正常高信号的外周带内出现低信号结节，据文献报道，单独使用T2WI序列诊断PCa的敏感度和特异度分别为58%～91%和45%～98%[2,6-9]。

MR功能成像主要包括DWI及DCE-MRI等，其与常规解剖成像序列的作用不同。PI-RADS V2对功能成像序列的诊断价值进行了明确。对于外周带PCa的判定，以DWI评分为主。前列腺癌病灶内细胞密集，肿瘤生长迅速，细胞间隙变窄，水分子扩散受限，其受限程度可反映PCa的侵袭性。Nowak等[10]研究认为，ADC值与PCa的Gleason评分具有相关性，高级别PCa的ADC值降低，ADC值在鉴别低级别与高级别肿瘤中有一定价值。其中，ADC直方图低值区(第10及第25百分位数)对于PCa的分级诊断更有意义，可以较好地预测肿瘤的侵袭性[11-15]。超高b值(2000～3000 s/mm2)DWI更能反映水分子扩散受限情况，图像对比度更高，对外周带及中央腺体PCa的诊断敏感度分别达88.1%及92.5%，明显高于常规DWI(b值为1000 s/mm2)[16]。

当T2WI及DWI对PCa鉴别诊断较困难时，DCE-MRI有重要价值。局灶性早期强化、对比剂迅速廓清可提示PCa，但特异性相对较低。DCE-MRI定量分析基于药代动力学模型对时间-信号强度曲线进行分析，可获得反映肿瘤血流信息的定量参数(Vp、Ve、Ktrans和Kep等)，这些参数可反映肿瘤血管的通透性及组织灌注情况[17]。近些年来，采用DCE-MRI定量分析PCa的研究非常多，相关研究结果显示外周带癌的Ktrans和Kep值明显升高[18]。但DCE-MRI对于中央腺体癌的诊断价值尚存在争议。尽管有学者认为DCE-MRI并不能提高对前列腺临床显著癌的诊断准确性，但对于PCa根治术及外照射放疗后的患者，DCE-MRI定量分析有助于及时发现及诊断肿瘤复发[17]。

MRS能够活体内无创性监测前列腺组织的生化代谢改变并可进行化合物的定量分析，亦可提供关于PCa恶性程度和侵袭性等方面的信息，但仍存在一定的假阳性率及假阴性率[19]。王霄英等[20]认为以(Cho+Cre)/Cit>0.99为标准，可鉴别PCa及非癌组织。DKI可量化分析水分子非高斯分布扩散特性，在观察组织结构变化方面有更高的敏感性及特异性，在PCa的研究方面已有初步成果。研究表明，PCa的平均峰度(mean kurtosis，MK)、轴向峰度(axial kurtosis，Ka)值可明显升高，Ka、径向峰度(radial kurtosis，Kr)、MK及峰度各向异性(fractional anisotraphy，FA)等参数与Gleason评分有一定的相关性[21]，在鉴别PCa及前列腺增生方面，DKI部分参数有较高的准确性，平均扩散率(mean diffusivity，MD)、轴向扩散张量(axial diffusivity，Da)和垂直扩散张量(radial diffusivity，Dr)的诊断敏感度可达100%，MK、Ka和Kr特异度可达100%[22]。

MRI/US影像融合技术与前列腺穿刺活检

TRUSB是目前诊断PCa的金标准。传统灰阶超声诊断前列腺癌的特异度及敏感度欠佳，对于前列腺前区、尖部、中线区和包膜下等部位的肿瘤容易漏诊[2]。国外学者将TRUSB易于漏诊前列腺前半区肿瘤的这种现象称为前列腺前区肿瘤逃逸综合征。PCa可分为低危型及高危型，高危型即临床显著癌，通常指Gleason评分≥4+3、肿瘤体积≥0.5cm3、高度侵袭性且易复发的肿瘤[2,23]。有学者研究表明，经会阴区mp-MRI引导穿刺活检术(MRGB)对高危PCa的检出率(39.0%)高于TRUSB(28.9%)，MRGB还可提高根治术后Gleason评分预测的准确性[24]。mp-MRI与TRUS的影像融合技术将PCa的诊断引入了一个新阶段，主要分为软件融合及主观融合，这项技术的关键是图像的有效配准以及穿刺针的标记和定位[25]，由此引导的前列腺靶向穿刺活检，能够对肿瘤精确定位，具有较高的诊断特异性及敏感性。MRI/US融合技术对于高危PCa有很高的阴性预测值，其意义在于高危PCa在该技术引导下活检阴性的概率很低[2,26]。一项前瞻性队列研究中对1003例可疑PCa患者分别采用MRI/US融合技术引导下及常规方法进行穿刺活检，结果表明前者可以将高危PCa的检出率提高30%，并且将低危PCa的检出率降低17%[27]。MRI/US融合技术可减少穿刺的针数、缩短穿刺时间、减低患者的痛苦，有助于对患者进行精准治疗，拥有广阔的应用前景，但其是否能够替代TRUSB作为诊断的主要标准尚需要多中心及大样本的数据证实[25]。

mp-MRI在PCa诊疗中具有重要意义

前列腺mp-MRI在PCa的主动监测、肿瘤分期及治疗后评估等方面具有重要意义。①等待观察和主动监测的目的是避免外科和放疗等干预治疗。根据欧洲泌尿外科指南的建议，局部进展不需要立即局部治疗的患者可选择等待观察，低危PCa可选择主动监测[28]。Wilt等[29]对PCa患者的20年随访发现，对于早期PCa患者，与观察治疗相比，根治性前列腺切除术并没有明显降低患者全因死亡率及归因于PCa的死亡率，选择主动监测并不会减少生存期，同时还可避免根治性切除术产生的副作用，如尿失禁以及性功能失常等。mp-MRI能够更好地筛选主动监测的适合人群，其敏感度可达到93%，总体符合率为92%[30]，效果优于传统的通过临床特征对PCa进行评分的方法，如D'Amico风险人群分级、Epstein标准、前列腺癌风险评估(CAPRA)等[31]，能为现有PCa临床病理评分系统提供更多信息，有助于制定治疗方案。主动监测的患者应密切监测可疑PCa的PI-RADS评分变化，文献报道PI-RADS≥4分只会漏诊3.5%的高危PCa[32]。②在PCa分级和临床分期中的应用。常规T2WI结合灰度共生矩阵纹理分析特征可揭示PCa的侵袭性，对肿瘤的Gleason分级的诊断符合率达到91%，高危PCa角二阶矩值减低、熵值增加，有望成为有潜力的诊断指标[33]。MRS在前列腺病变中的应用不断深入。有研究发现(Cho+Cre)/Cit与Gleason评分呈正相关关系[9]，但国内外研究者所得的(Cho+Cre)/Cit的诊断界值存在较大差异，尚未达成共识。mp-MRI可判断前列腺包膜外侵犯情况，评估精囊腺、淋巴结及神经血管束的可切除性[2]，T2WI联合DCE-MRI判断包膜外侵犯的敏感度及特异度分别可达86%和95%[34]。DWI的ADC值与PSA水平和TNM分期呈负相关。③治疗疗效监测及治疗后复发的评价。在PCa根治术或放疗后，27%～53%的患者会出现生化复发[35]，约有50%的患者在PSA水平仅为0.2～0.5 ng/mL时，mp-MRI就可发现病灶，mp-MRI阴性可作为PSA水平<0.5 ng/mL行挽救性放疗患者生化复发及转移的独立危险因素[36]。缺乏正常的解剖结构以及瘢痕组织的形成，给治疗后PCa复发的诊断带来困难，mp-MRI可对术后生化复发的高危患者进行影像学评估，确定复发部位，避免错过最佳治疗时间，延长患者的生存期。DCE-MRI及MRS是监测治疗疗效、判断肿瘤复发最有价值的序列[2]，两者结合诊断肿瘤复发的敏感度可达89%[37]；T2WI及DWI虽然诊断特异性较高，但敏感度较低，易导致肿瘤漏诊[2,37]。内分泌治疗是晚期PCa的主要治疗方法。内分泌治疗后DCE-MRI显示PCa的血管通透性、最大强化程度及强化率均降低，时间-信号强度曲线亦发生变化，治疗后由流出型及平台型转为流入型，大部分PCa的血管通透性降低伴随PSA降低，根据治疗前后PCa廓清模式及PSA水平的变化，可评估治疗效果。此外，1H-MRS中Cho/Cr的变化成为判断肿瘤残存及复发的重要指标，Cho/Cr>1.5作为界值，判断复发的敏感度和特异度分别为87%和72%[38]。

mp-MRI影像组学在PCa中的应用

影像组学是大数据与医学影像辅助诊断的有机融合，通过应用大量自动化数据特征化算法，将感兴趣区的影像特征转化为具有高分辨率、可提取分析的特征空间数据[39]，近几年来其已成为研究热点。MR影像组学应用例机器学习的方法，有助于提高PI-RADS V2在高危PCa中的诊断效能，基于MR影像组学模型鉴别PCa与正常移行带的ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.955，高于基于PI-RADS模型的诊断效能(AUC=0.878)，影像组学联合PI-RADS模型对PCa和移行带的鉴别能力明显提高，AUC可达到0.995[40]，支持向量机影像组学分析对高危PCa诊断效能较传统方法可提高近20%。纹理分析(texture analysis，TA)可对图像上像素灰度值的分布模式、变化规律及局部特征进行评估，不同纹理特征可反映不同的生理及病理信息，与葡萄糖代谢、肿瘤血管生成及细胞乏氧等病理改变之间具有相关性[41]，有望成为影像生物标记的潜能，并有助于量化分析肿瘤的异质性。基于T2WI纹理分析结果显示，特征参数对比度及均匀性在评估肿瘤侵袭性、鉴别高危PCa及低危PCa方面的诊断效能优于DWI的ADC值[42]。此外，TA参数还与患者的生存时间密切相关，并可评估肿瘤淋巴结及远处转移的发生率。前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)是一种存在于前列腺细胞膜的跨膜蛋白，比PSA更具特异性。PSMA的表达水平与TA参数中的峰度、正像素平均值(mean of positive pixels，MPP)和标准差之间具有相关关系[43]，而肿瘤体积、对比度与外周带PCa放疗后生化复发具有相关性[44]，可为临床预测PCa的转移潜能及预后、指导治疗提供更客观的依据。而且，放射基因组学为表型信息的研究提供了一种非侵入性和可重复性的新方法。但目前影像组学在特征获取模式、分割阈值及重建参数等方面还未形成统一标准，操作可重复性差，仍面临巨大挑战。

随着研究的深入，mp-MRI能在PCa的早期与精准诊断、治疗方案选择、疗效评估及预后评价的应用中提供更多的选择与可能性。大数据时代影像组学由灰阶图像判读转变为影像纹理特征分析，开阔了传统放射诊断的视野，成果不断涌现，随着更准确的数学模型的建立，必定会使得对PCa的研究更加深入，相信mp-MRI在未来会更好地服务于临床。