和肽素与影像相关性分析在急性心肌梗死评估中应用前景的展望

李文佳， 杞敏， 吕梁

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)属于冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic disease，CAD，简称冠心病)的一种病情严重的临床类型，其发病率和病死率呈逐年上升的趋势，并趋向于年轻化发展，已成为全球范围内的重大公共卫生问题[1-2]。在AMI的初步诊断中，依据心肌坏死标志物水平以及影像学检查进行疾病的危险分层、预后评估、病情监测及疗效观察，对患者有重要意义。近年来，血浆和肽素(copeptin)作为一种新型生化标志物。已成为心血管疾病领域的研究热点，在临床上其不仅能作为排除早期AMI(肌钙蛋白测试阴性者)的补充[3]，还能够作为评价冠状动脉病变严重程度的辅助指标[4]，评估患者的左心室功能和AMI后心力衰竭的患病率及病死率，在预测AMI患者的远期预后方面具有重要价值[5-6]，本文将就copeptin产生的分子生物学机制及其与影像学相关性分析在AMI诊断评估中的应用进行综述。

和肽素产生的分子生物学机制

研究发现精氨酸加压素原(pre-provasopressin)包括三个活性片段：精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)、copeptin及(垂体)后叶激素运载蛋白(neurophysin)[7]。以往认为精氨酸加压素是反映心血管疾病的重要检测指标之一，但血浆中的精氨酸加压素半衰期较短且性质不稳定，测定较为困难，因此在临床上不作为常规检测指标[8]。

copeptin于1972年由Holwerda首次发现，它是精氨酸加压素原C末端的一部分，含有39个氨基酸残基，相对分子质量为5kDa。目前关于copeptin的生物学功能尚不十分清楚，有研究者认为copeptin可能与精氨酸加压素的成熟、转运及细胞内加工等过程有关[7]。copeptin性质较为稳定，在室温下至少可以保存一周。另有研究表明，急性心肌梗死时，由于左心室充盈不足刺激心脏压力感受器或直接导致压力感受器的损害，从而使得垂体后叶腺分泌精氨酸加压素和copeptin至血液循环中[9]。故copeptin能够直接反映血液中精氨酸加压素的水平，且应用放射免疫法可以迅速、方便地对其进行检测，因此临床上常采用copeptin来替代对精氨酸加压素的检测[10-11]。在健康人群和多种心血管疾病患者中血浆内copeptin的水平与精氨酸加压素的水平呈现显著正相关，因而copeptin成为这些疾病的重要临床预警标志物[6]。

和肽素释放曲线及检测时间窗

有国外学者的研究结果显示，血浆内copeptin的浓度在胸痛发作后3～4 h内升高，第一天达到峰值，第二天开始下降，3～5 d后达到平台期[12-14]。Keller等[15]在一项有1386例疑诊急性冠脉综合征患者(299例最终确诊为AMI)的多中心研究中提出，血浆内copeptin的水平在AMI发生后立即达高峰，0～3 h内变化幅度最大，6 h后逐渐降低。另有文献报道，在145 例AMI并行冠状动脉内支架植入术的患者中发现，copeptin峰值为首发症状1h内，并于10 h降至正常水平，笔者指出copeptin的快速趋于正常水平可能与患者短期内梗死相关动脉获得再灌注有关[16]。国内学者郭燕等[17]观察99例因持续胸痛4 h内就诊的患者，抽取胸痛后4 h、6 h、12 h及24 h肘前静脉血，结果显示copeptin水平在AMI患者胸痛后4 h内即升高，6 h后逐渐降低。闫小菊等[18]研究发现，发病3 d时的copeptin水平是预测近期主要不良心血管事件的有效指标之一。而朱琛颖等[19]选择因胸痛就诊并明确诊断为AMI的92例患者，分别在胸痛发作后3 h、6 h、12 h及24 h时检测血清copeptin水平并随诊1年，发现8例发生主要不良心血管事件的患者在胸痛24 h后的血清内copeptin浓度一直处于较高水平，这一时间节点与既往文献报道不符[18]。另有部分研究者认为对胸痛早期患者血清copeptin水平的检测并未提高其早期诊断符合率[20]。国内研究者卢章等[21]推测其结论有可能与copeptin的诊断时间节点选择不当有关。

由此可见，尽管探讨copeptin的临床应用价值的研究近年来已成为多中心临床研究的热点，但由于对其释放曲线及检测最佳时间窗的确定并未获得较为一致的结论，从而大大限制了其在临床的推广应用。

和肽素在急性心肌梗死评估中的临床应用

Reichlin等[22]首次提出假设“心肌坏死的标记物(如肌钙蛋白)联合另一种反映急性内源性应激、且病理生理学机制不同的生化标志物(copeptin)可能会是一种快速准确排除早期AMI的方法”。Keller等[15]的研究及Möckel等[23]一项纳入15篇文献共涉及8740例患者的Meta分析也证实了这一结果。另一项纳入14篇文献、9244例患者(18.4%的患者最终确诊为AMI)的Meta分析显示，AMI患者血浆copeptin水平高于非AMI患者；联合copeptin与肌钙蛋白较单独检测后者显著提高了诊断AMI的敏感性和阴性预测值；另外，与肌钙蛋白升高预示全因死亡率高风险相比，copeptin升高有着相近的预测价值(P=0.67)[24]。Stengaard等[25]收集962例在救护车内即疑诊AMI患者的血液样本，行入院前诊断的前瞻性分析，研究表明在确诊的178例(19%)患者中，单独检测高敏感性肌钙蛋白的ROC曲线下面积为0.81，联合copeptin检测的ROC曲线下面积增加至0.85，且排除了45%的入院前无AMI的患者(阴性预测值98%)，提示早期对高敏感性肌钙蛋白和coprptin进行联合检测，可以提高入院前疑似AMI患者的诊断和预后分类。

LAMP 研究是评估copeptin预后价值的第一项重大研究[14]，该研究项目中纳入了980例发生AMI的患者，于发病后第1～5d检测患者血浆的copeptin水平，对所有患者进行随访，平均随访时间为1年，结果显示死亡或因心力衰竭再住院患者的血浆copeptin水平较幸存者显著升高。后续LAMP-II研究进一步证实，血浆coprptin是一个非ST段抬高型心肌梗死不良预后的独立预测因子；使用GRACE评分与copeptin相结合可改善对患者的危险分层，从而使高危人群的识别更加准确[26]。近年来，国外多项研究结果也表明copeptin为急性冠脉综合征患者(包括急性ST段抬高型和非ST段抬高型AMI)的风险分层和中期预后评估提供了有价值的预测信息[27-29]。

和肽素与影像学相关性分析的应用前景及展望

关于copeptin与影像学相关性分析的研究尚处于初期阶段，国内外文献报道较少。Searle等[30]的研究结果显示，copeptin在一定程度上可以反映冠状动脉狭窄的严重程度。国内学者陈湾湾等[31]的研究表明，血清copeptin水平与冠脉病变的严重程度具有相关性：对患者的冠状动脉造影检查结果计算 Gensini积分，copeptin水平与Gensini积分呈正相关(r=0.649，P<0.001)，这与国内一些学者的相关研究结果基本一致[7,32-33]。但三支冠脉发生病变者的血清copeptin 水平是否高于双支病变者，结果仍存在争议[7,31]。

Dedic等[34]对65例持续胸痛拟诊为冠心病的患者在24h内行双源CT冠状动脉成像，并检测血清内的copeptin浓度(采样中位时间为主诉后3h)，根据CTA结果分为阻塞性冠心病(狭窄程度>70%)和非阻塞性冠心病(狭窄程度≤50%)，这项研究结果显示copeptin浓度在急性冠脉综合征患者中有所升高(P=0.02)，但与CTA诊断的冠状动脉狭窄程度并无显著相关性(P=0.20)。国内学者张华巍等[4]对100 例患者行双源CT检查，其中CTA示临界病变的80例作为实验组进行冠状动脉造影检查，其中重度狭窄组48例、非重度狭窄组32例，并将冠状动脉正常表现的20例志愿者作为对照组，对所有受试者进行copeptin检测，比较不同组别间患者血浆的copeptin水平，结果显示实验组2个亚组的血浆copeptin水平显著高于对照组；重度狭窄组copeptin水平显著高于非重度狭窄组，提示冠心病患者血浆copeptin水平较高，并在一定程度上可以反映冠状动脉病变的严重程度，与CT相结合对于临界病变的诊断更准确。

上述两项研究中对coprptin的采样时间节点不同，对冠状动脉狭窄程度的分组不同，研究结论亦不尽一致。因此，后续对copeptin与CTA的相关性研究仍然值得在规范的临床设置下进行深入的探讨。

Kelly等[35]对274例AMI患者在首发症状后3～5d进行血浆copeptin浓度的检测，并在出院前进行超声心动图检查来评估左室功能，平均随访时间为155天，其研究结果显示copeptin浓度与基线期及随访期室壁运动指数及随访期左室容积呈正相关；与两期的左室射血分数均呈负相关；基线期左室容积增加的患者，copeptin浓度较高；心衰患者(n=30)随访期copeptin浓度高于基线期。该研究结果提示copeptin与左室功能不全、左室重构及心肌梗死后心力衰竭密切相关，测量血浆copeptin浓度可为评估心梗后左室功能不全提供预后信息，精氨酸加压素系统有可能成为临床心梗死后心衰的治疗靶点。随后的采用对比增强MR心脏成像的研究，证实了54例急性ST段抬高型心肌梗死患者在冠状动脉内支架植入术后的血浆copeptin水平与左室功能障碍之间具有相关性，心脏MRI及copeptin检测的基线时间均值为2天(急性事件后1～3天)，随访时间为基线时间后平均123天(120～128天)。这项研究结果显示，copeptin浓度与急性期和慢性期心肌梗死面积和左室射血分数显著相关；有左室不良重塑者，其血浆copeptin浓度的基线值较高[36-37]。

上述研究结果进一步证实了copeptin作为一种生化标志物在AMI后对预后不良的评估价值。但同时笔者也提出研究的局限性在于基线时间点的选择相对较晚。因此，探讨更早期、更精确的时间设置来确定检测血浆中copeptin浓度的最佳时间节点是十分必要的。

Staub等[38]对253例疑似心肌缺血的患者进行运动相关的静息/负荷单光子发射计算机断层心肌灌注显像及copeptin浓度检测，结果表明copeptin浓度的检测并不能有助于对运动诱导所致的心肌缺血进行诊断，但同时笔者指出未行多个时间点血样分析可能是没有得到阳性结果的原因。随后Ede等[39]前瞻性地对62例疑诊冠心病的胸痛患者行静息/负荷心肌灌注显像和二维超声心动图检查，并分别于运动前、1min后、运动峰值时间及峰值后6h采集血液样本来检测copeptin浓度，结果显示62例患者(经心肌灌注显像诊断为正常组23例、可疑组20例、缺血组19例)在运动前与峰值运动时间点时copeptin浓度的组间差异无显著性意义；运动后缺血组的copeptin浓度显著高于正常组和可疑组，提示copeptin浓度有助于心肌灌注显像对心肌缺血和可疑缺血的鉴别诊断。

综上所述，血浆copeptin浓度能够在一定程度上反映心肌缺血后血流动力学的改变，从而作为影像学在AMI诊断评估中的辅助指标，尽管基于影像学与copeptin联合评估冠状动脉狭窄程度、左室功能及心肌灌注等一系列相关性研究近年来才逐步受到关注，但是由此提出了一种影像学与心脏新型生化标志物相结合的模式应用于未来的临床实践，具有十分广阔的前景。而随着课题的不断深入，着眼于copeptin检测时间节点的选择，并进一步验证影像学检查联合copeptin在AMI早期诊断中的相关性，也将极大地促进其临床应用进程。