西那卡塞治疗血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的临床研究

吴丽英，刘映红

(1.中南大学湘雅二医院肾内科，湖南 长沙 410001；2.海南医学院第二附属医院肾内科，海南 海口 570102)

继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性肾病维持滤过治疗患者的常见并发症之一，指由各种原因所致的维生素D缺乏、低血钙、高血磷刺激甲状旁腺过度分泌甲状旁腺素而引发的综合征，甲状旁腺增生的进行性加重最终可引发腺瘤，进一步加重甲状旁腺功能亢进，还可增加患者的心血管事件发生风险和死亡率[1-2]。目前，临床上针对SHPT的传统治疗方法是以活性维生素D及其类似物为主的治疗方案，但部分患者对传统药物治疗存在抵抗，特别是重度SHPT患者往往难以获得临床受益，还有一些患者因钙磷控制欠佳而难以接受药物治疗。因此，介入治疗、手术切除、超声引导下经皮热消融治疗等新型非药物方法在近年来得到了应用，但其可靠性仍然需要进一步的研究予以验证[3-5]，药物治疗仍然是针对无手术指征SHPT患者的主要治疗方式。近年来，新型磷结合剂、活性维生素D类似物、钙敏感受体调节剂等新药相继被应用于SHPT的临床治疗。其中，钙敏感受体调节剂在SHPT的治疗中得到了广泛应用，此类药物能够克服目前SHPT药物治疗中的缺陷，改善SHPT患者的治疗效果，但其有效性和安全性仍然需要临床研究予以佐证。本研究针对钙敏感受体调节剂西那卡塞(盖平)治疗血液透析患者SHPT的疗效和安全性进行了观察和研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年10月至2016年12月在医院行血液透析合并SHPT的118例患者作为研究对象，纳入患者均为因慢性肾脏疾病行血液透析，透析时间均≥6个月，均符合中华医学会肾脏病专业委员会制订的《慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进专家共识》中的SHPT诊断标准，均具有全段甲状旁腺素(iPTH)水平、血磷水平升高及血钙水平降低等临床表现。排除具有骨营养不良、严重骨痛、严重高钙血症等手术治疗指征的患者；排除合并有心脑卒中、呼吸系统或消化系统严重疾病、恶性肿瘤、血液疾病、自身免疫病、精神神经疾患及意识障碍的患者。应用随机数字表将纳入患者分为观察组和对照组，每组59例，两组患者临床资料的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。患者均签署知情同意书，研究方案经医学伦理委员会审核批准。

表1 两组患者临床资料的比较

1.2 治疗方法

两组患者入组后均给予低磷饮食，对照组患者给予常规骨化三醇(商品名：罗盖全，德国Catalent Germany Eberbach GmbH生产，国药准字J20100056，规格0.25 μg/粒)冲击治疗，根据患者iPTH 水平调整用量，iPTH在300～600 pg/mL时，给予每次0.5～1.5 μg，每周2次；iPTH在600～1 000 pg/mL时，给予每次1.0～2.0 μg，每周2次；iPTH>1 000 pg/mL时，给予每次2.0～4.0 μg，每周2次。均于透析结束后口服，当iPTH<150 pg/mL时，逐步停药。观察组患者在对照组疗法的基础上加用口服盐酸西那卡塞[商品名：盖平，协和发酵麒麟(中国)制药有限公司生产，国药准字J20140122，规格25 mg×10片]，初始剂量为每日25 mg，而后根据患者病情每2～4周调整1次给药剂量，最大剂量不超过每日75 mg，两组患者均连续治疗12周。

1.3 观察指标与疗效评价

根据治疗前、后患者的血清iPTH水平变化幅度进行疗效评价[6]，评价标准为：(1)显效：经治疗，患者的血清iPTH水平下降幅度≥75%。(2)有效：经治疗，患者的血清iPTH水平下降幅度为25%～74%。(3)无效：经治疗，患者的血清iPTH水平下降幅度<25%或出现升高。以“显效”或“有效”的患者例数占本组总例数的比例计算临床有效率。在治疗前和治疗后对两组患者的空腹外周静脉血样本进行采集，对患者的血清iPTH、血清钙、血清磷、钙磷乘积、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)水平进行检测和对比。于治疗前、后对两组患者行颈部B超检查，对患者的甲状旁腺体积进行测定和对比。对两组患者治疗期间的不良反应情况进行记录和比较。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者血清指标及甲状旁腺体积的比较

治疗前，观察组与对照组患者的血清指标和甲状旁腺体积的差异无统计学意义(P>0.05)，经治疗，两组患者的血钙、钙磷乘积水平均出现了升高，血磷、血清iPTH水平及甲状旁腺体积均出现了降低，观察组患者的血清FGF23、BSAP水平较治疗前显著降低，治疗前、后的差异均有统计学意义(t=12.368～59.311，P<0.05)，而对照组患者治疗前、后血清FGF23、BSAP水平的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者的血钙、钙磷乘积水平高于对照组，血磷、血清iPTH、FGF23、BSAP水平及甲状旁腺体积低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 两组患者疗效的比较

观察组和对照组患者的有效率为96.6%和83.1%，观察组患者的有效率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 两组患者不良反应发生率的比较

观察组和对照组患者的不良反应发生率为20.3%和11.9%，均为轻度不良反应，未经对症治疗，均出现了自行缓解，发生不良反应的患者均未因不良反应而中断治疗或退出研究，两组不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

时间观察组对照组t值P值血钙(mmol/L) 治疗前1．87±0．261．86±0．230．2210．763 治疗后2．63±0．28∗2．25±0．25∗7．7760．001血磷(mmol/L) 治疗前1．98±0．121．99±0．110．4720．515 治疗后1．05±0．06∗1．67±0．09∗44．0280．001钙磷乘积(mg/dl) 治疗前38．62±3．6738．81±3．590．2850．718 治疗后48．86±5．32∗44．38±5．15∗4．6470．008iPTH(pg/mL) 治疗前475．36±65．07468．86±66．750．5360．466 治疗后132．15±17．03∗313．28±35．71∗35．1670．001FGF23(pg/mL) 治疗前736．88±208．31742．26±211．560．1390．852 治疗后458．24±116．59∗743．32±205．549．2670．001BSAP(U/L) 治疗前611．48±166．57608．81±172．750．0850．916 治疗后382．54±106．39∗607．94±164．428．8410．001甲状旁腺体积(mm3) 治疗前214．15±12．06215．58±11．720．6530．341 治疗后62．38±6．75∗133．68±8．16∗51．7150．001

*P<0.05，与治疗前比较。

表3 两组患者临床疗效比较[n(%)]

表4 两组患者治疗期间不良反应发生率的比较[n(%)]

3 讨论

目前，临床上针对SHPT的传统治疗方案主要包括补钙、传统磷结合剂及活性维生素等，但大量的临床观察研究结果显示，这些治疗方案并不能完全改善SHPT的临床症状，而且可能造成高钙血症、高磷血症及钙磷乘积升高等不良反应[7]。通过多年的研究发现，引发SHPT的主要病理机制不仅包括低钙血症、高磷血症、活性维生素D缺乏等传统机制，还包括维生素D受体及钙敏感受体表达下调、FGF23过表达等其他机制[8]。钙敏感受体(CaSR)是在二十世纪九十年代被发现的一种受体，随着研究深入，CaSR激动剂和 CaSR抑制剂等调节CaSR活性药物相继问世，CaSR激动剂在治疗甲状旁腺功能亢进中具有积极的作用，而 CaSR抑制剂主要被用于治疗骨质疏松[9]。盐酸西那卡塞是第一个上市的拟钙剂类药物，西那卡塞经口服给药后，大多数药物与血浆蛋白结合，可在2～6 h时达到血药浓度峰值，在食物同服时，血药浓度峰值持续时间可增加，其消除半衰期可达30～40 h，连续给药7 d后血药浓度可达到稳态，血药浓度峰值可随着给药剂量的增大而增加。西那卡塞能够对甲状旁腺激素的过量分泌发挥显著的调节作用，能够有效地降低血清钙和血清磷水平，是临床上用于治疗SHPT的重要药物之一[10]。

本研究结果显示，在SHPT的治疗中，在骨化三醇冲击治疗的基础上加用西那卡塞进行治疗能够更加显著地缓解患者的钙磷代谢异常，改善血清iPTH水平升高、甲状旁腺肿大等临床症状。近年来，研究者针对西那卡塞治疗SHPT的效果和安全性进行了大量评价研究，例如，杨红丽等[11]评价了对西那卡塞在不同疾病程度SHPT治疗中的效果。结果显示，不论是轻中度SHPT患者，还是重度SHPT患者在应用西那卡塞治疗后第4周、第8周时均出现了iPTH、血钙、血磷及钙磷乘积水平的下降。王娟等[12]的研究以6个月为1个疗程，结果显示，在治疗6个月后，应用西那卡塞辅助治疗患者的iPTH达标率、血钙达标率、血磷达标率均高于未应用西那卡塞的患者。卞志翔等[13]研究证实，即使在未联合应用骨化三醇的情况下，单独口服西那卡塞也能够在治疗4周后降低SHPT患者的血iPTH、血磷、钙磷乘积水平。在上述研究中报道的治疗不良反应均较低，与本研究结果存在一定的差异，但在其他研究报道中则出现了两组不良反应均高于20%的报道[14]，这可能与样本构成的异质性和观察周期的差异有关。因此，近年来研究者开始利用循证医学的研究方法对西那卡塞治疗SHPT的效果和安全性进行了研究，王喆等[15]针对19项随机对照试验(RCT)、7 702例患者的研究结果显示，与传统治疗方法相比，应用西那卡塞可以显著降低PTH、血钙、血磷水平，而且总体不良反应发生率与传统治疗方法相近，应用西那卡塞的主要不良反应包括恶心、呕吐、腹泻及无症状的低钙血症，但均为短暂且不严重的不良反应。而邓洁等[16]针对14个RCT的研究结果显示，与应用传统治疗方案比较，应用西那卡塞能够在明显降低 SHPT患者PTH、血钙、血磷及钙磷乘积水平的同时，但对于骨代谢方面作用并不确定，也不能降低患者的全因病死率。李述捷等[17]针对7项RCT、1987例患者的研究结果显示，在常规治疗基础上给予西那卡塞，可以显著降低SHPT患者甲状旁腺切除率、骨折发生率，增加低钙血症发生率、恶心发生率，而对全因死亡率和心血管事件发生率的影响并不显著。因此，西那卡塞辅助治疗对于SHPT患者远期预后及不良反应的影响尚有待于进一步的研究予以讨论。

本研究结果显示，在SHPT的治疗中，在骨化三醇冲击治疗的基础上加用西那卡塞进行治疗，还能够有效降低患者的血清FGF-23、BSAP水平，这反映了西那卡塞能够通过降低FGF-23表达水平来延缓SHPT发生和发展的机制。对于行血液透析的慢性肾病患者，随着病情的进展，患者体内会出现骨化三醇生成减少、FGF-23表达升高，加之肾小球滤过率的下降，最终导致低血钙、高血磷、PTH水平升高等病理变化的产生。在此过程中，CaSR活性的下调具有重要的作用，而应用CaSR 激动剂治疗能够改变这一病理进程[18]。有临床研究结果显示，在应用骨化三醇治疗的同时联合应用西那卡塞能够显著降低SHPT患者治疗后2～4周及1～3个月时的FGF23、BSAP水平[19-20]。此外，还有研究者提出了西那卡塞还能够通过调节CaSR活性、治疗SHPT来降低钙性尿毒症小动脉病变等血液透析罕见并发症的风险。总之，西那卡塞治疗对于SHPT病理过程具有确切的作用。

综上所述，在SHPT的治疗中，在骨化三醇治疗基础上加用西那卡塞治疗，能够有效缓解患者的钙磷代谢异常，改善临床症状，降低血清FGF23、BSAP水平，具有较好的治疗效果，且不会增加不良反应。

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