抗NMDAR脑炎8例临床特点及文献复习

彭彬　张申起　董红娟　翁超　肖哲曼　卢祖能

急性脑炎是一种可由各种原因导致的严重的神经系统疾病，主要是由于病毒感染和自身免疫性疾病引起[1]。在成人患者中病死率为7%-18%，与病因无关[2]。近年来，随着对神经元表面或突触受体抗体的识别和鉴定，对急性脑炎的病因诊断率越来越高[3]。事实上在成人脑炎中免疫介导约占20%[4]。最近的研究表明，免疫介导的脑炎在ICU患者中越来越多[5]。

抗N-甲基D-天冬氨酸受体(N-methyl D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是最近几年发现的一种疾病，在我国最早于2010年报道[6]。和急性播散性脑脊髓炎一样，我们对抗NMDAR脑炎的认识快速增长，目前它是免疫介导脑炎的主要原因之一。在<30岁的患者中抗NMDAR脑炎的发病率几乎与病毒性脑炎相当[7]。此外，在新发的难治性癫痫持续状态患者中约12%患者是抗NMDAR脑炎，是其最常见的病因[8]。

抗NMDAR脑炎仍有许多未解之处，本研究报道近期在本院就诊的8例患者，详细分析这8例患者的临床表现、影像学和实验室检查、治疗和转归，以便为更详尽了解抗NMDAR脑炎提供更多线索。

1　临床资料

1.1研究对象回顾性分析分析2015年1月～2016年11月在武汉大学人民医院神经内科就诊的8例抗NMDAR脑炎患者，其中男2例，女6例，年龄18～42岁，平均年龄(27.75±9.36)岁。 有2例患者是由精神科转入，3例患者合并畸胎瘤，8例患者治疗后均明显好转。

1.2临床特点大多数患者以精神症状为首发，1例患者首发症状为写字越来越小且不连贯，最常见症状为精神行为异常、癫痫发作、口面舌不自主运动、肢体不自主运动；其次为自主神经功能障碍、发热和中枢性通气不足。3例需呼吸机辅助呼吸的患者口面舌不自主运动最严重，其中1例患者将舌全部咬烂，并咬掉上、下牙齿6颗，1例患者牙齿向外顶翻，气管切开处套管脱出3次。

3例患者合并畸胎瘤，2例切除后预后好，其中1例畸胎瘤再次复发行第2次手术。合并畸胎瘤的这3例患者均入住监护室(intensive care unit，ICU)，切除畸胎瘤后患者症状均有所改善(表1)。

1.3影像学及实验室检查8例患者均进行了头MRI检查，其中4例患者MRI无明显异常，2例显示颞叶、海马等边缘系统异常信号，2例为脑萎缩改变。

脑脊液常规细胞数多正常或轻度增高，生化糖和氯化物正常，蛋白正常或轻度增高。

8例患者均进行了脑脊液和血清中抗谷氨酸受体(NMDA)抗体IgG检测，其中脑脊液中均为阳性，血清中有1例为阴性(表2)。

1.4转归8例患者恢复良好，7例患者无明显后遗症，可以回归社会，参与工作与学习。1例患者从昏迷中清醒，现可以简单沟通，病情在继续恢复中。

表1　8例抗NMDAR脑炎患者的临床特点

表2　8例抗NMDAR脑炎患者的辅助检查

2　讨　论

抗NMDAR脑炎是一种抗体介导的疾病，特征为突出的精神症状，随后出现意识障碍，伴低通气、运动障碍、癫痫和自主神经症状[9]。主要是由于内源性NMDAR未被补体激活。尽管症状严重或昏迷时间较长，81%患者24个月后有明显恢复，其余患者仍伴有严重残疾，病死率为7%[10]。

该病起病较急，多见于女性，大部分为育龄期。约50%患者合并肿瘤，绝大部分为卵巢畸胎瘤[11]。需要重症监护和免疫治疗延迟常提示预后不佳[12]。本研究中1例患者是以睡眠差起病，2周以后出现自言自语等精神症状就诊精神科。这例患者在入院后半月确诊抗NMDAR脑炎，给予丙种球蛋白、血浆置换治疗；治疗过程中患者行气管切开，出现难以控制的癫痫和口角、肢体不自主运动，曾因抽搐和不自主运动将气管套管更换3次；患者在发病10个月后逐渐清醒至基本康复。国内外也有类似报道，该患者起病隐匿，易忽视和误诊，延误其免疫治疗时机，从而影响预后[13]。还有1例患者为发作性右上肢扭转、无法写字起病，在病程中出现发作性重复语言，伴皮温明显升高，测体温为37.5 ℃左右，每次持续数分钟；期间还伴有血压忽高忽低，为自主神经功能受累；随着病情好转，发作频率逐渐减少。

本研究8例患者脑电图均有明显异常，因此提示对于急性起病且精神障碍患者，脑电图检查极其重要。可以帮助我们考虑到有自身免疫性脑炎的可能，并进一步明确和排除诊断，尽早开始治疗。病例4发病时表现为躁狂状态，伴攻击行为。因其脑电图异常，行腰穿检查，血清、脑脊液NMDAR抗体均为阳性，提示抗NMDAR脑炎。后来该患者出现癫痫发作、不自主运动，临床表现逐渐典型，但由于及时诊断，早期给予免疫治疗，改善了患者的预后。

2016年国外发表了自身免疫性脑炎的诊断路径[14]，提出根据6项主要临床症状(即行为异常或认知功能障碍、言语功能障碍、癫痫发作、运动障碍或僵直/姿势异常、意识障碍、自主神经功能障碍或中枢性低通气)和脑电图或实验室检查结果即可诊断可能的抗NMDAR脑炎，为尚不能进行自身抗体检测的医院提供早期诊断和治疗机会，而确诊仍须脑脊液抗体检测阳性。

所有自然存在的血清NMDAR自身抗体均具有致病潜力[15]。由于某些未知原因，随着年龄增长其出现率和流行率逐渐增高。如果只有血清NMDAR自身抗体阳性不推荐进行免疫治疗。与之相关的症状取决于在大脑中的表达，也就是血脑屏障的渗透性。不同的区域渗透性不同，可能导致的症状也不同。大脑的炎症可能在症状的严重程度中起着关键作用，与循环的NMDAR自身抗体和相应的浆细胞有关。当患者怀疑为自身免疫性脑炎，但其抗体尚不确定，如果能确定血脑屏障已破坏，例如通过某种新的磁共振成像方法确定，则可以为免疫治疗进一步提供依据[16]。

在神经退行性疾病或经典的副肿瘤综合征患者中通常认为脑萎缩是不可逆的。对于持续无反应状态的脑萎缩患者，可能考虑终止相关的支持与护理。但是，据报道有4例抗NMDAR脑炎患者在4-5年后开始好转，其中2例患者有显著的脑萎缩，而且是可逆的[17]。约1/3抗NMDAR脑炎患者会出现弥漫性脑萎缩(diffuse cerebral atrophy，DCA)，其发生的机制仍然未知，但这并不意味着长期预后差[18]。潜在的危险因素包括全身并发症(心衰和脓毒血症)、营养不良、癫痫持续状态、长期使用激素、长期使用多种抗癫痫药物和丙泊酚输注综合征。相对于不伴脑萎缩患者，出现脑萎缩的患者合并严重并发症和需要机械通气的概率更高[19]。

有研究发现小脑萎缩是不可逆的，而且与不良预后有关[18]。进行性小脑萎缩可能是抗NMDAR脑炎患者对治疗反应较差的一种潜在生物标记，尤其是入住ICU的患者。有的患者虽然出现了进行性DCA，应继续对患者治疗。总体而言，绝大部分患者预后良好，尽管病程很长或需要机械通气。最重要的是要缩短在ICU住院时间，约有一半的患者伴有1个或多个严重并发症。任何并发症都有可能造成不可逆的残疾。有学者建议如果初始治疗后患者的症状没有明显改善，应积极进行免疫治疗，尤其是ICU患者。

法国1个研究回顾分析了从2008～2014年法国国家参考中心诊断的所有ICU成人抗NMDAR脑炎患者，发现57%患者在入住ICU后6个月症状开始好转[20]。脑脊液炎症改变轻微，最重要的是早期联合使用激素和丙种球蛋白一线免疫治疗，是影响6个月预后的因素。入院时疾病的严重程度以及除神经系统以外其它器官功能障碍并不是影响6个月转归的因素。随着免疫治疗和肿瘤切除，延长重症监护支持在入住ICU24个月仍可观察到疾病有好转，约88%患者转归良好，63%患者完全康复。在这个研究期间对于>15岁的患者法国的估测年诊断率提高了2.7倍，至2014年为0.27/106。

从以往报道的数据来看，年龄>60以上的人群预后更差，相对于年轻人来说合并癌症的可能性更大[21]。现已证实对于与肿瘤相关的抗NMDAR脑炎患者，切除肿瘤可以改善神经系统症状。既往大型多中心研究显示，肿瘤切除虽然是必须的，但不能因此推迟早期和适当的免疫治疗[22]。同时我们也观察到血清和脑脊液的抗体滴度与疾病的严重程度并不呈正相关。病例1、6和8的病情较重，均需要呼吸机辅助呼吸，但其抗体滴度并与其他患者相比没有明显差异(P<0.05)。病例4和6的抗体滴度完全相同，但病例4病情较轻、恢复快，而病例6病情极重，合并多种并发症，且恢复时间较长。以上观察与之前的研究结果相符。

现公认的观点是尽早开展免疫治疗是预后良好的关键因素。既往的研究表明在这些严重的抗NMDAR脑炎患者中如果一旦排除感染因素，只要怀疑可能为抗NMDAR脑炎，尽早启动免疫治疗至关重要。但是目前我们尚不能区分血浆置换和丙种球蛋白二者之间的优劣，在病程中约96%的患者接受了丙种球蛋白治疗[3]。从入院到开始进行血浆置换的时间要远远长于开始丙种球蛋白治疗的时间，提示血浆置换可以作为激素和IVIg治疗后的补救治疗，但一般在二线治疗(利妥昔单抗或环磷酰胺)前。在临床上二线免疫治疗观察到的预后欠佳，二线治疗只是针对一线治疗反应不佳的患者接受的治疗方法。曾有研究指出，在初始治疗失败的患者中使用二线治疗仍有可能改善预后。在重症抗NMDAR脑炎患者中二线免疫治疗的概率更高，可能是由于其一线治疗未达到预期的效果，但并不能比较利妥昔单抗或环磷酰胺与IVIg或血浆置换的优劣。

通过临床上的观察本研究认为在有条件的医院，症状较轻无需机械通气的抗NMDAR脑炎患者可以首选IVIg和激素治疗，并给予足够的时间来观察其效果，若疗效欠佳可再给予血浆置换，而对于症状较重需机械通气的抗NMDAR脑炎患者可以先进行血浆置换，每隔1～2 d进行1次，3～5次为1个疗程，再用IVIg冲击治疗。若先进行IVIg治疗再行血浆置换，可能会影响IVIg的疗效。这些是本研究的经验总结，尚无循证医学证据。抗NMDAR脑炎大部分病情凶险，需及早治疗，很难获取治疗对比的资料。同时本研究观察到口面舌不自主运动、精神症状和癫痫发作往往混杂在一起，有时难以区分，用常规剂量药物效果欠佳。有些患者对亚冬眠效果较镇静药物反应好。

既往研究提示在入住ICU时脑脊液的白细胞数低预示有良好的转归，可能是由于脑脊液的炎症程度越高，对疾病进展有负面影响[23]。中枢神经系统炎症和预后之间的负相关进一步支持，对于入住ICU时脑脊液有明显炎症时应早期开始免疫治疗。

关于抗NMDAR脑炎患者重症监护方面的文献很少，大多数为个案报道。本研究8例患者有6例患者需要重症监护，3例患者进行气管切开和进行呼吸机辅助呼吸。和其他许多需要入住ICU的神经系统疾病不同，严重程度评分和GCS评分并不能反映疾病的预后[20]。同样癫痫持续状态和难治性癫痫持续状态也不能反映预后。在ICU住院期间的并发症发生最高的是院内感染，可能与长时间住院和免疫抑制治疗有关。同时，国外大样本研究发现深静脉血栓形成和肺栓塞的发生率也比较高。可能与IVIg的使用和住院时间长有关。大约7%的患者发生心跳骤停，并不罕见，临床医生应该意识到这种不可预测的并发症[20]。

由于难治性癫痫、需通气支持或横纹肌溶解，部分抗NMDAR脑炎患者会危及生命。横纹肌溶解常使患者的一般状况恶化，需要重症监护。抗NMDAR脑炎患者由于严重的运动障碍和肌张力障碍会导致横纹肌溶解。临床医生应该意识到抗NMDAR脑炎患者有合并横纹肌溶解的可能性。如果发生横纹肌溶解，应及时停用多巴胺受体拮抗剂，并用大剂量苯二氮卓类药物[24]。

患者出现快速进展的行为变化伴有异常运动或姿势、癫痫或自主神经功能障碍，尤其是在没有明显感染或代谢因素的情况下需要考虑抗NDMAR脑炎的可能。目前已识别了10余种新的抗体，每1种抗体都与特定类型的脑炎相关。我们也逐渐意识到神经病学和精神病学之间有千丝万缕的联系，因为大多数抗NMDAR脑炎都有神经和精神症状，2个学科都参与治疗。很多患者先就诊精神科。如果出现抽搐、意识障碍等症状就应引起警惕。此外，随着对这种疾病的认识加深，我们对不同神经递质在疾病起源中的作用有了更进一步的了解，例如NMDAR在精神分裂症中的作用。更重要的是，抗NMDAR脑炎是可以治疗的。

本研究也印证了这一点，对于抗NMDAR脑炎患者，不仅要早期诊断免疫治疗，还要给予足够的耐心和护理，大部分可以重返社会转归良好。

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