偏头痛与缺血性脑卒中关系研究进展

许新炜　李云

【摘要】偏头痛是一种常见的神经系统疾病，由过度的大脑皮层的兴奋和三叉神经血管传入过敏造成的。偏头痛与缺血性脑卒中之间的关系研究越来越多，已有研究报道证实偏头痛为缺血性脑卒中的一个独立危险因素，会增加缺血性脑卒中的发生率，但其发病机制目前仍不清楚，可能机制为皮层扩散性抑制、卵圆孔未闭、内皮功能障碍、高凝状态及遗传因素等。

【关键词】偏头痛；缺血性脑卒中；发生机制

【中图分类号】R743.3；R747.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.35..02

随着世界人口老年化越来越严重，脑卒中已慢慢地成为威胁到人类健康最严重的一种疾病，基于2013年全球疾病负担研究数据，每年发生脑卒中的人口超过1千万人，发生率相当于每年10万人中有175人新发此病，而其中80%病人为缺血性脑卒中[1]，给家庭及患者带来严重影响；偏头痛是严重致残的头痛疾病之一，2012年世界卫生组织将偏头痛定为第七位致残的疾患；它影响全球约1/5的总人口，特别是女性[2]。已有明确证据证明偏头痛与缺血性脑卒中之间存在关联，缺血性脑卒中与先兆性偏头痛，特别是≤45岁的青年女性更具有相关性[3-4]，但具体的机制、管理、防治等目前仍不明确。本文结合国内外最新研究进展对二者之间关系、流行病学、影像学、可能发病机制等几方面做简单阐述。

1 流行病学研究

偏头痛会增加缺血性脑卒中的风险已经被许多相关研究证实，由偏头痛导致的缺血性脑卒中我们称为偏头痛性脑梗死，其诊断标准为：（1）有先兆型偏头诊断标准痛，患者本次发作与之前的典型发作相同，且有一种或多种先兆症状持续超过60 min；（2）神经影像学显示相关脑区存在缺血性梗死；（3）没有另外更好的诊断可以解释这种情况的。已有很多研究提出，偏头痛患者未来发生脑卒中的风险大大增加，尤其是先兆性偏头痛，该类患者出现脑卒中的风险是普通偏头痛患者的两倍[5]。青年女性脑卒中预防研究揭示，每年发作次数超过12次的女性有更高的卒中的风险；同时研究表明，在偏头痛患者的妇女中，吸烟者、女性服用口服避孕药、以及偏头痛患者年龄小于45岁的，发生缺血性脑卒中的风险更高[6]。

2 影像学研究

白质高信号影（WMH）在偏头痛患者中很常见，虽然WMH不是偏头痛的特异性病变，然而，有数据统计，约4%～59%偏頭痛患者会不同程度的出现这种改变，这是明显高于对照组（健康人群）的[7]。研究表明65%～82%的偏头痛梗死病例位于后循环，主要在小脑[9]。偏头痛的脑磁共振成像，其病变通常是多个，圆形或椭圆形的，平均直径约为7 mm和位于不同的动脉区[8]，尤其是T2加权和FLAIR序列，常常表现为小、多高信号，在T1上则为低或等信号，通常位于脑室周围或深部白质；有数据显示，这些异常的强化会随着偏头痛频率的增加而增加（指那些发作次数≥1次/月OR=2.6；95%CI1.2～6.0）（26–Kruit2010）；有些研究者认为白质变化是由于缺血的影响，提出了一个假想，即偏头痛可能会导致渐进性的大脑功能障碍[9]；有一项研究表示，WML体积的增加会使脑卒中的风险更高[10]。这需要进一步的研究，但考虑到这样一个事实，我们可以推测偏头痛的脑结构变化可以作为疾病的生物标记物，并有助于评估未来中风的风险。

3 偏头痛性脑梗死可能机制

3.1 皮层扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）

CSD是偏头痛先兆的电生理机制，是一种有效的、自我传播的、短时间持续的去极化波，它以3～5 mm/min的速度穿过大脑皮层[11]。通过激活金属蛋白酶，CSD改变血脑屏障的通透性，因此，它与显著的离子和水的变化以及能量代谢的瞬时大量增加有关[12]。伴随着CSD的高氧和葡萄糖大量消耗，从而增加了脑血流量；延长的脑血流量减少后出现脑充血，这归因于降低的脑血管反应[13]。因此，它可能会诱发缺血性脑卒中的发生。此外，在易受损伤的组织中，严重的低灌注也可能伴随着CSD，从而导致缺血性部位的扩大[14]。有研究显示，含有人类偏头痛基因突变的小鼠更容易受到CSD和脑缺血的影响[15]。从而也推测CSD可能是导致缺血性损伤的机制之一。

3.2 内皮功能障碍

内皮细胞参与细胞稳态，影响血管反应，以及血栓形成，细胞的增殖和凋亡。血管内皮损伤后的内皮标记物是血管内皮生长因子、t-PA、血管假性血友病因子、C反应蛋白等，而这在偏头痛患者中均有发现[16]，说明偏头痛患者均匀不同程度内皮功能受损。在偏头痛先兆期释放的炎症细胞因子激活了内皮细胞，导致了凝血和血栓形成前状态[17]；这些都促进了脑部组织缺血的形成。在一项病例对照研究中，发现女性先兆性偏头痛患者外周血存在更高含量的内皮颗粒（endothelial microparticles EMPs），而所有MA患者单核细胞和血小板微粒都增加[18]；高含量的内皮颗粒已被证实与外周血内皮功能下降有关[19]。去年，哈佛对59674名偏头痛患者和316078正常健康人群进行全基因组序列检查，确定了38种新的偏头痛易感位点，即血管和平滑肌组织的编码基因，证实了血管内皮在偏头痛的病理生理学中扮演了一个重要角色[18]。这些发现更是强化了血管内皮功能障碍的关键作用及其与此类脑卒中的相关性。

3.3 凝血功能异常（高凝状态）

相关研究已经证实与偏头痛之间的关系，特别是先兆性偏头痛，会增加雌二醇水平，导致血小板增多症、红细胞增多症，血管性血友病因子抗原、纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抗原和内皮颗粒增多等，这些原因导致的血液高凝状态可以解释偏头痛青年女性患者脑卒中发病风险的增加。然而，偏头痛相关的高凝状态确切机制仍有待于进一步探索。有理论认为，CSD可能会导致血脑屏障和内皮功能受损，而偏头痛可能通过应激与高凝状态相关联[19]。相关研究也显示遗传易感性在偏头痛和缺血性脑卒中的发生中起着重要作用。例如，Kutai等人[20]发现偏头痛患者F5A169G和F2G20210A的基因互相率更高，特别在同一组中来自犹太人地区的25%偏头痛患者出现因子VIII的活性增加，因此，我们必须多关注血栓形成倾向的调查及多关注偏头痛患者间歇期和发作期的高凝状态。

3.4 卵圆孔未闭

卵圆孔未闭和偏头痛的关系目前仍不明确，卵圆孔未闭所导致偏头痛的可能机制如下，由于PFO的自然分流，静脉系统的栓子和代谢产物可以避开肺从而直接进入体循环，可能就会刺激三叉神经和大脑附近的血管从而诱发偏头痛[21]。偏头痛可能会刺激短暂性大脑缺氧，从而出现亚临床脑梗死，而这会产生刺激及导致偏头痛更容易产生[22]。Wolf ME等人[23]研究报道约64.7%的偏头痛性梗死的患者有持续性的卵圆孔未闭。最近，有研究报道PFO发生率与先兆性偏头痛之间并无联系[24]。一项由Larossa等人[25]进行的研究，他们发现慢性偏头痛与发作偏头痛患者PFO方面并无差异性；似乎PFO的存在对偏头痛的发生频率并无影响。STARflex技术干预偏头痛（MIST）通过用一个假手术组来规避安慰剂效应，MIST试验与PREMIUM（前瞻性随机研究评估偏头痛的减少与PFO患者Maplatzer封堵器的使用医疗管理）和PRIMA（有先兆性偏头痛卵圆孔闭合术研究）联合展示出偏头痛患者PFO封堵术后出现的阴性结果；得出卵圆孔闭合后并没有减少每月偏头痛发生的天数[26]。因此，基于以上证据，从目前来说，卵圆孔封堵术目前并不作为偏头痛治疗的推荐。

3.5 遗传因素

存在着遗传方面的一些疾病，其临床表现会有偏头痛和造成血管损伤，从而成为缺血性脑卒中的危险因素。事实上，有越来越多的证据表明，偏头痛和血管疾病有共同的遗传基础。最熟悉的是显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和脑白质病（CADASIL），这是卒中第一个已知的基因位点，是由位于染色体19p13编码神经源性位点同源蛋白3的基因（NOTCH3基因）罕见突变引起[27]，该基因编码血管平滑肌细胞受体，它的缺乏由于非淀粉样血管病变与纤维化，颗粒和嗜锇物质的积累穿透脑动脉从而导致了慢性白质病变[28]。偏头痛是其主要特征，89.9% CADASIL患者经历过先兆性偏头痛，虽然这种模式由于慢性长期及复杂先兆症状在后期才出现等特点不同于一般偏头痛人群。其他症状包括腔隙性脑梗死和认知障碍；另外，这些患者出现卒中年龄都相对较小，中位年龄在48岁[29]。家族性偏瘫型偏头痛（FMH）是一种罕见的（5/100000）常染色体显性遗传性疾病，其亚型是由CACNA-1A，ATP1A2、SCN1A或PRRT2基因突變引起的[30]。FHM是一种可逆性的原动力缺乏，类似于卒中或短暂性脑缺血发作；研究表明FHM通过增加易感性来传播扩散性抑制和增多偏头痛脑卒中受损区域[31]。

3.6 其他可能危险因素

偏头痛特异性药物，曲坦类药物和麦角胺类，促使血管收缩，可能会提高中风的风险；有报道称过度使用麦角胺类会增加脑血管疾病的风险，而曲普坦类的风险则没得到这证实[32]。另外，尤其是年轻妇女在生育期，通常需要口服避孕药，月经相关的偏头痛，用避孕药会降低雌激素稳定性水平和延长月经相关偏头痛发作持续时间[33]，从而更容易引发缺血性脑卒中的发生。关于高血压，可能会损害脑血流量，并导致脑动脉结构的改变，研究表明，高血压的发病率较高的偏头痛患者会有更高的偏头痛发生率，但也有相矛盾的证据在其他研究中被提到[34]。这就有待于进一步的研究及考证。有关偏头痛和肥胖关系的数据也不一致，大多数研究表明肥胖增加了患偏头痛的风险，并且随着BMI的增加，患病风险也随之增加；全身肥胖可能影响偏头痛的发作频率、严重程度和持续时间[35]。目前，大量证据已证实肥胖参与急性偏头痛转变为慢性的过程[35]。对于吸烟，大多数的研究表明吸烟与偏头痛有正相关关系，研究表示实验组（偏头痛组）中吸烟的人数比对照组（健康人组）中人数明显多[36]。偏头痛患者吸烟史似乎与脑自主神经症状的发展有关，但目前尚无证据表明，烟草的使用会引发头痛[36]。

4 偏头痛性脑梗死的预防

基于目前现有的证据，我们仍无法指出单一的危险因素在偏头痛性脑梗死的机制中扮演着非常重要的角色。因此对于偏头痛患者，特别是患脑梗死高风险的人群，应鼓励患者管理卒中的其他危险因素，如高血压、糖尿病、肥胖、高同型半胱氨酸血症和血脂异常，强烈要求患者戒烟，因为它似乎是一个合理的方法去降低脑卒中的总风险。对于偏头痛患者，应在日常生活中尽量避免诱发偏头痛发生的相关因素；其他的如偏头痛患者出现血液高凝状态时应引起我们的重视；治疗偏头痛特异性药物，特别是麦角胺类药物，在以后的使用中应当谨慎。对于女性口服避孕药，特别是高剂量的口服激素药，希望可以使用其他的代替药物。随着医学的发展，在遗传方面的研究能越来越多，希望以后可以让该病相关的遗传疾病得到更早、更积极的治疗。

5 结 语

有报道称，他汀类和他汀类维生素D对偏头痛的预防有效[37]。其他的如新的药物吸收过程，Gavini等人[38]认为抗偏头痛药物可通过聚合物载体经鼻腔给药，可以促进药物中心吸收。另一个比较有前景的领域，目前已发行女性偏头痛患者外周血存在更高含量的内皮颗粒，而高含量的内皮颗粒与外周血管内皮功能下降有关，因此，通过对外周血内皮颗粒检查，可以对内皮功能障碍的早期诊断，这也许有助于我们在脑功能发生实质变化前进行颅内血管检查，从而行早期有效的干预。目前偏头痛和脑梗死之间的联系及发病机制仍不完全明确，仍有待于进一步研究来完善。

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本文編辑：吴宏艳