调整生活方式对多囊卵巢综合征女性妊娠结局的影响

丁文，郭艺红

(郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院，郑州　450052)

多囊卵巢综合征临床特征

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性常见的生殖内分泌疾病，目前病因仍不清楚。PCOS患者临床表现具有异质性，主要影响生殖、代谢功能及心理健康。其生化特征包括胰岛素抵抗及高胰岛素血症、雄激素过多、LH/FSH比例失调；临床表现包括肥胖，多毛、痤疮等高雄激素症状、不规律排卵或无排卵、月经失调及不孕、超声下双侧卵巢多囊样改变、卵巢体积增大等。此外，PCOS的表型还与年龄、种族、生活方式及体重等因素相关。目前的临床统计发现接近50%的PCOS患者伴有肥胖[1]，PCOS患者肱三头肌以及肩胛下部位的皮下脂肪分布与健康对照组间存在显著差异，腰臀比显著大于对照组[2]。PCOS患者常伴有腹型肥胖及内脏脂肪蓄积，经病例对照分析发现PCOS女性整体脂肪量及内脏脂肪含量显著高于健康女性，尤其是腹腔内脂肪及肠系膜脂肪[3]。因种族、地域及肥胖相关疾病发病率等差异，指南对肥胖的定义有所不同，WHO标准的肥胖定义为体重指数(BMI)超过30 kg/m2，而中国标准的肥胖定义为体重指数超过28 kg/m2。

肥胖本身可加重PCOS患者一系列功能紊乱，还通过影响脂肪细胞因子分泌以及性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)的合成，进一步加重PCOS患者的功能紊乱。PCOS患者发生血脂异常及心血管疾病的风险增加，合并肥胖的PCOS患者发生2型糖尿病、主要心血管事件风险增加，影响患者的生存质量并增加医疗负担[4]。肥胖对生殖健康具有极大影响，如排卵障碍，妊娠率下降而流产率增高，妊娠并发症包括先兆子痫、妊娠期糖尿病风险增加，此外，人工辅助生殖技术(ART)助孕时肥胖PCOS患者对助孕治疗药物的反应性下降[5]，助孕成功率降低。

Lin等[6]对PCOS女性饮食及运动情况进行了综述，发现PCOS女性在运动量与健康女性相比无显著差异，但PCOS女性呈高热量饮食特点，摄入饱和脂肪酸过多而缺乏膳食纤维。肥胖PCOS女性接受ART助孕治疗后，其临床妊娠率及活产率显著低于正常体重PCOS患者，并且流产风险增高[7]。因此，助孕前控制BMI在最佳范围对于提高ART成功率十分重要，对于25～35岁的PCOS女性，BMI需控制在24 kg/m2以下；高龄女性的BMI控制范围应更加严格，35岁以上者，需控制在20 kg/m2以下[8]。肥胖PCOS患者可通过饮食、运动及行为干预等生活方式的调整减重，以获得更好的妊娠结局。

调整生活方式的实施、临床意义及相关机制

一、调整生活方式的实施

生活方式及行为干预控制体重，需要通过规律的锻炼及饮食干预进行减重，同时需要重视减重后长期的目标体重维持。雄激素过多和多囊卵巢综合征协会(AEPCOS)推荐肥胖PCOS患者每周至少150 min的运动；形式包括快走、慢跑、健身操、游泳等全身2/3以上肌肉参与的运动；运动强度达到中、高级强度[9]。Heymsfield等[10]从肥胖发生机制、病理生理学及减重管理三个方面进行了综述并认为：生活方式干预减重通过饮食及运动联合认知行为疗法进行，超重/肥胖患者基础体重下降5%～10%，即可改善健康并提高生活质量。认知行为干预需要专业人员指导，在生活方式干预期间提供鼓励、设定减重目标并指导减重期间遇到的问题，可以有效地指导饮食和运动。有定期进行认知行为的干预，是实现减重及长期体重维持的最有效方法，然而，目前存在的问题是难以实现长期的行为干预咨询，导致减重后体重易反弹[10]。

循证医学支持PCOS患者调整生活方式减重有助于预防超重与肥胖，并改善远期生命质量；对于体重正常的PCOS患者，其仍有远期体重增加风险，因此同样需要生活方式干预。Brennan等[11]综述了PCOS患者进行生活方式干预管理体重方面的研究，建议PCOS患者进行规律性自我监测，将生活方式干预与心理学策略结合，制定临床可行性强、经济的干预策略；正常体重PCOS患者则进行低强度干预措施以维持体重并预防体重增加。

二、调整生活方式的临床意义

肥胖PCOS患者接受ART助孕治疗时对促排卵药物反应性下降、治疗费用增高、妊娠成功率降低，且妊娠相关并发症风险增加[12-13]。减重疗法包括饮食及运动等生活方式干预，减肥药物治疗及减重手术。低热量饮食及运动减重作为一种非药物干预，其可行性强、花费相对少且获益大，肥胖PCOS女性体重下降5%就能改善自主排卵，提高自然妊娠率[5]；此外，调整生活方式还有利于改善内分泌功能、心血管及精神心理健康[14]。因此助孕前调整生活方式减重对超重/肥胖PCOS女性具有重要意义，据报道，过快的体重下降对ART助孕结局具有不利影响[15]。因此，如何保持合理且稳定的减重以及保持长期的体重控制十分重要，同样也是肥胖PCOS减重的一大难题。

三、调整生活方式的相关机制

高达50%～70%的PCOS患者存在超重或肥胖，肥胖、胰岛素抵抗与继发的高胰岛素血症相互关联，过多的胰岛素刺激卵巢合成雄激素并抑制SHBG，共同导致PCOS患者在临床表现及生化水平呈高雄激素状态。调整生活方式减重能改善中心性肥胖，提高胰岛素敏感性，降低空腹胰岛素及血糖水平，提高SHBG水平并降低总睾酮及游离睾酮水平，改善排卵功能并恢复规律性月经周期[16-20]。

1.调整生活方式减重改善排卵及内膜功能：Ujvari等[21]首次分析了超重/肥胖PCOS患者调整生活方式减重对内膜基因表达及胰岛素信号通路的影响。PCOS女性其增殖期内膜胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因表达显著低于对照组；超重/肥胖PCOS患者经过持续3个月的生活方式干预后，平均体重下降4.7%，空腹胰岛素显著下降，65%的受试者月经恢复正常，35%的受试者恢复排卵功能；同时，干预组受试者其子宫内膜IRS-1基因mRNA水平上调，并与子宫内膜葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)基因mRNA水平增高呈正相关(r=0.55，P<0.05)。即表明肥胖PCOS患者进行生活方式干预后，内膜中参与胰岛素信号通路的分子基因表达水平上调，改善内膜功能并促进月经恢复正常。

2.饮食与运动均有利于改善内分泌及代谢功能：Jiskoot等[22]认为通过认知、营养、运动结合的多学科合作进行生活方式干预，更加有利于超重/肥胖PCOS患者养成健康的生活方式并达到长期的减重及体重控制目标，改善超重/肥胖PCOS女性的生殖功能、代谢状态以及远期生命质量。随机对照研究对超重/肥胖PCOS女性进行持续4个月的饮食干预减重，受试者抗苗勒管激素(AMH)水平、总睾酮及游离睾酮水平显著低于干预前。代谢指标包括胰岛素样生长因子(IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-1)显著高于干预前水平，胰岛素、血糖以及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平显著低于干预前[23]。

Harrison 等[24]将运动对PCOS患者的影响进行了综述，表明运动疗法能够改善排卵功能及胰岛素抵抗，并建议PCOS患者每周进行90 min以上的中等强度有氧运动以改善生殖及心血管健康。血脂异常是PCOS患者常见的心血管风险因素，进行高强度运动的PCOS受试者与中等强度运动者相比，SHBG及高密度脂蛋白(HDL-C)水平升高，代谢综合症发病率降低[25]。另有观点认为生活方式干预对血脂异常无显著改善，但口服避孕药(OCP)能改善HDL-C功能，将生活方式干预联合OCP药物治疗时，能在改善HDL-C功能的同时减轻OCP对脂蛋白的副作用[26-27]。

饮食与运动干预减重均为PCOS患者重要治疗策略，但有研究表明两者的机制不同。饮食干预减重改善PCOS患者生殖、心理及代谢的机制可能在于总能量摄入的限制[9]。Palomba等[28]认为，运动干预24周后受试者体重下降不及饮食干预者，但其排卵率更高，可能是由于胰岛素抵抗减轻、胰岛素敏感性提高，从而改善了卵巢功能。因此临床上对肥胖PCOS患者进行饮食及运动干预同样需要制定个体化方案。

(3)生活方式干预减重调节脂肪因子的分泌：脂肪组织合成并分泌的脂肪细胞因子包括脂联素、瘦素以及炎症因子等，认为其中脂联素是肥胖相关疾病如糖尿病及动脉粥样硬化的预防性保护因素，而瘦素是心血管疾病的风险因素，肥胖者常伴有特征性高瘦素水平，目前认为肥胖者可能存在瘦素抵抗[29-30]。脂肪细胞因子参与调节胰岛素敏感性，并影响排卵、受精卵种植等环节。肥胖者脂肪细胞因子分泌水平发生改变，其中脂联素水平降低，瘦素及炎症因子白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平增高，这些脂肪细胞因子水平的改变可能是肥胖女性不良妊娠结局的可能机制[31]。脂联素水平与内脏脂肪、皮下脂肪量呈显著相关。

经生活方式干预减重后皮下及内脏脂肪减少，脂联素水平增加[32]。Siegrist 等[33]的前瞻性研究表明，402名肥胖受试者经4至6周生活方式干预后，平均体重下降8.9 kg，血清脂联素水平上升，瘦素及胰岛素水平下降，生活方式干预减重有助于调节脂肪因子的分泌，可能是减重改善PCOS功能紊乱的重要机制之一。

调整生活方式改善肥胖PCOS女性妊娠结局

一、生活方式干预有助于提高自然妊娠率

对于合并内分泌紊乱、月经失调及不孕的肥胖女性，调整生活方式减重有利于改善内分泌功能、恢复排卵并提高妊娠率，仅5%～10%的体重下降即可使不孕患者获益[34-35]。肥胖PCOS患者通过调整生活方式能减轻向心性肥胖并改善胰岛素抵抗，有利于恢复排卵[36]。

一项前瞻性试点研究认为生活方式干预减重能改善肥胖PCOS女性排卵功能，研究者纳入了32名伴无排卵的肥胖PCOS女性，对受试者进行持续6个月的生活方式干预。相比于18名生活方式干预减重后未恢复排卵的对照组，恢复排卵功能的14名受试者体重显著下降(P=0.018)且腹部脂肪显著减少(P=0.025)。进一步分析发现生活方式干预3个月及6个月时，恢复排卵组其腹内脂肪减少比未恢复排卵组更显著。提示减重及腹部脂肪减少尤其是早期、持续的腹内脂肪减少有利于恢复自主排卵，从而最终提高自然妊娠率[37]。

Salama等[38]的一项前瞻性研究纳入75名超重/肥胖PCOS女性，进行持续12周的低热量饮食及运动干预。受试者平均体重下降6.3 kg(7.9%)，体脂率及内脏脂肪面积分别降低9.2%、21.7%，平均血压由124/82 mmHg下降至120/80 mmHg，且差异均有统计学意义；在代谢方面，空腹血糖较干预前降低5.15%，空腹胰岛素下降27.86%，总胆固醇及甘油三酯分别降低8.9%、18.02%；在内分泌代谢方面，游离睾酮指数及SHBG各降低31%，65.6%；此外，生活方式干预后炎症因子水平降低。并且在生活方式干预期间，43名无排卵性闭经PCOS女性中有27名受试者(62.8%)恢复月经周期并且58名PCOS女性中7名受试者(12%)获得自然妊娠[38]。

二、生活方式干预改善肥胖PCOS女性妊娠结局

对于有生育要求的肥胖PCOS女性，在助孕治疗前进行生活方式干预，合理地减重有助于改善妊娠结局。田正平等[39]的研究纳入225名肥胖型PCOS女性，经随访宣教指导减重并依据患者依从性分组，结果示：患者依从性影响减重效果，并进一步影响助孕妊娠结局。PCOS患者多伴有雄激素过多、不规则排卵及月经失调，有适应症的患者常需要使用OCP调整月经周期及内分泌功能。Legro等[40]设计的一项随机对照试验，纳入149名超重/肥胖的不孕PCOS女性，在进入克罗米芬促排卵周期前进行持续16周的生活方式、口服避孕药或两者联合的三种预处理，旨在分析生活方式干预减重对助孕结局的影响。结果表明：助孕前生活方式干预与口服避孕药联合能够消除单用口服避孕药引起的代谢性副作用；此外，仅调整生活方式[RR=1.3，95%CI(1.0，1.7)]或联合OCP组[RR=1.5，95%CI(1.1，1.9)]排卵率均高于单用OCP组，且活产率高于单用OCP组(P=0.05)，但各组间临床妊娠率无显著差异。Legro等[41]还对两项多中心临床试验进行了二次分析，对超重或肥胖的不孕PCOS女性进行生活方式、口服避孕药或两者联合预处理后，再进入克罗米芬促排卵周期。研究以直接进入促排卵周期而无任何预处理的受试者为对照组，并对各组助孕结局进行比较。结果示：单用OCP预处理组与未进行预处理的对照组相比，其排卵率、妊娠率、活产率无显著差异；仅生活方式干预组其排卵率[RR=1.4，95%CI(1.1，1.7)，P=0.003]、临床妊娠率[RR=1.9，95%CI(1.0，3.4)，P=0.04]及活产率[RR=2.5，95%CI(1.3，4.7)，P=0.01]均高于对照组；生活方式及OCP联合干预组，其排卵率[RR=1.4，95%CI(1.2，1.8)，P<0.001]、临床妊娠率[RR=2.1，95%CI(1.1，3.7)，P=0.02]及活产率[RR=2.5，95%CI(1.3，4.8)，P=0.01]均高于对照组，表明调整生活方式或联合OCP进行助孕前预处理有利提高克罗米芬促排卵周期的助孕成功率。

然而，有研究认为调整生活方式不能改善肥胖不孕女性的助孕妊娠结局。Mutsaerts 等[42]进行了一项随机对照研究，在助孕治疗前对超重/肥胖不孕患者行持续6个月的生活方式干预后，平均体重下降4.4 kg，但干预组活产率低于直接行助孕治疗的对照组，妊娠率与对照组无显著差异，van Oers 等[43]进一步分析认为，肥胖患者经6个月的生活方式预处理后再行助孕治疗，其活产率与对照组无差异。Domecq等[20]对助孕前生活方式干预的PCOS患者其妊娠结局进行了Meta分析，调整生活方式减重能够降低PCOS患者的空腹胰岛素及空腹血糖，并且BMI下降与空腹血糖降低相关，有助于改善糖代谢功能，但调整生活方式干预组其临床妊娠率与对照组无显著差异。

展　　望

调整生活方式减重作为PCOS患者治疗的重要策略之一，有助于改善内分泌紊乱并降低代谢综合症发生风险，目前广泛应用于临床。对于接受助孕治疗的肥胖PCOS患者，助孕前进行饮食及运动方面的生活方式干预，有助于恢复自主排卵、提高自然妊娠率，并改善助孕妊娠结局、增加助孕成功率，降低妊娠并发症风险。相比于减肥手术、促排卵药物、IVF助孕治疗方式，调整生活方式减重具有可行性强、费用低、获益大等独特优势，但如何保持合理、稳定、长期的减重及目标体重的维持仍是一大难题。近年来涉及饮食、运动和精神心理干预的多学科合作共同指导肥胖PCOS减重受到越来越多的关注，这对于指导临床医生制定更加科学有效的个体化减重方案、改善肥胖PCOS患者助孕妊娠结局及远期生存质量均具有重要意义。

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