使用孕激素预防或治疗妊娠疾病的扩展指南提案

Adolf E. Schindler

(德国埃森医学研究与教育研究所，埃森 D-45122，德国)

引 言

基于先前发布的欧洲孕激素学会专家共识[1]和中国专家共识[2]，综合最新的文献，将对部分内容进行更新，并提出更合适的概念。

此外，讨论的内容将不仅限于先兆流产和复发性流产，还包括早产和先兆子痫。以下几点做了明确的阐述：治疗与预防的概念；孕激素使用的持续时间和剂量；微粒化黄体酮对比地屈孕酮；将对每一种临床情况进行讨论。

本提案涉及下列临床情况：

1.先兆流产治疗

2.复发性(习惯性)流产

a)根据既往有出血或宫缩和流产史的预防；

b)当已经发生先兆流产(出血、宫颈闭合、宫缩和超声提示胎儿完好)时开始的治疗。

3.早产

c)在有早产史或宫颈缩短情况下的预防；

d)当分娩过程已经启动、但胎膜完好时的治疗。

4.先兆子痫预防

可以考虑使用哪些孕激素用于孕妇的预防或治疗？

选择用于孕妇的孕激素，主要取决于每种孕激素的部分其他效应。不能使用具有雄激素、抗雄激素和糖皮质激素作用的孕激素[3]。总的来说，主要使用以下孕激素：黄体酮、地屈孕酮和17-α羟孕酮己酸酯。

如今，微粒化黄体酮和地屈孕酮处于领先地位，现在这些相关的指南将讨论它们：

1.黄体酮(肌肉注射、阴道和口服)

2.地屈孕酮(口服)

先兆流产治疗

在先兆流产的女性中使用孕激素的主要适应症是“治疗”，因为此时疾病已经发生。必须进行超声检查明确有活的胚胎存在，并通过妇科检查明确子宫颈处于关闭状态[4]。

有阴道给于微粒化黄体酮的数据。每日阴道微粒化黄体酮的治疗剂量范围介于200～600 mg之间[2，5]。

临床逐步趋向于使用更大剂量的微粒化孕酮(阴道给药600 mg/d乃至800 mg/d)[6]。

如果使用地屈孕酮，推荐以下步骤：起始一次口服给药40 mg地屈孕酮，此后每天2次，每次20 mg。如果人们重视这些妊娠结局，似乎应该继续这种治疗一直到孕第37周。

几项研究[7-9]表明，有先兆流产的妇女妊娠晚期早产的发生率明显升高，胎膜早破(PROM)、产前出血、胎儿宫内发育迟缓、低出生体重的发生率增加，围产儿死亡率升高，并且在一项研究中发现先兆子痫的发生率也较高[8]。此外，早产和分娩低出生体重儿的发生率明显高于对照组，而且PROM的发生也存在显著性差异[9]。

因此，一旦先兆流产的治疗有效，那么口服地屈孕酮应该持续到孕37周[4]。

复发性(习惯性)流产

根据定义，当出现连续两/三次或以上自发性流产时，应诊断为复发性(习惯性)流产。

必须明确区分以下两方面：

预防：有复发性(习惯性)流产史的女性应在试孕的月经周期排卵后及注射HCG后开始使用地屈孕酮2×20 mg/d。如果HCG没有升高，则停地屈孕酮；如果HCG升高，应继续预防性使用地屈孕酮，并持续到37孕周。如果之前已排除或已知无其他疾病(如子宫纵隔、肌瘤和遗传疾病)，这种方案便是最方便和最有效的预防方法。

治疗：近期发表了两项大型研究[6，10]。一组是应用800 mg/d微粒化黄体酮研究[6]，在孕检呈阳性后、在孕6周内开始治疗，治疗组与安慰剂组的出生率无显著性差异(黄体酮组65.8%，而安慰剂组为63.9%)。另外一组是地屈孕酮的研究[10]，治疗组从证实妊娠后4-～6周开始地屈孕酮每天2次，每次10 mg，持续到孕20周，与安慰剂组和健康对照组比较。结果发现，地屈孕酮组流产率明显下降(6.9% vs.16.8%；P=0.04)，健康对照组的流产率为3.5%。地屈孕酮组(用至20周)比黄体酮组(用至12周)的治疗时间长，最有可能是导致显著的临床疗效的原因。

结论：对有复发性(习惯性)流产史的妊娠女性应尽早使用2×20 mg/d的地屈孕酮。

早 产

孕激素预防早产：1990年对17-α羟孕酮己酸酯作用的一项荟萃分析显示可明显减少早产，明显改善胎儿结局[11]。但是从该研究未获得重大的临床结论。如今，不再推荐使用17-α羟孕酮己酸酯进行长期治疗。此后，每天阴道给予100 mg或200 mg 的微粒化黄体酮的几项研究首先发现对有早产史的女性具有临床疗效[4，12]。

使用孕激素预防早产的第二个指标是宫颈缩短。已经报道孕激素具有显著临床疗效[13]。在一些国家，如中国，已经应用阴道持续释放凝胶(90 mg/d)或微粒化黄体酮[2]取得成功经验。另一些人是阴道给予微粒化黄体酮600 mg，每日3次。

地屈孕酮广泛地用于黄体支持和妊娠维持，中国专家建议每日2次，每次20 mg[2]。我个人也支持每日2次，每次 20 mg地屈孕酮的方案，但根据公布的数据，在许多国家都使用每日口服给药20 mg(每日2次，每次10 mg)方案。

中国专家建议使用孕激素到8～10孕周，因为8～10周是黄体-胎盘转换的关键时期，内源性孕酮甚至可以减少或只是保持不变[14]。因为在妊娠后期妊娠并发症的风险高[7-9]，所以我们的理念是继续孕激素治疗至孕37周。

在2016年有关阴道给予黄体酮(OPPTIMM-研究)的一项多中心、随机、双盲研究中没有发现预防早产的效果[15]。所以，与先兆或复发性(习惯性)流产相似，使用黄体酮预防早产有效性尚未得到验证[15]。

孕激素治疗早产：在有宫缩存在但胎膜完好的情况下，宫缩可以被抑制，此时在宫颈缩短的病例中可以观察到宫颈伸长。这一点可以在宫缩开始时使用孕激素联合宫缩抑制剂或者单独使用孕激素达到。我们自己的临床经验和他人的数据[16-17]已经证实了这一点。

结论：

1.对于有早产风险(早产史，宫颈缩短)的女性，每日口服地屈孕酮40 mg(每日2次，每次 20 mg)能够预防早产；但包括最近的数据，黄体酮预防早产的有效性并未得到证实。应在大约孕16周开始预防，直到孕37周。

2.有宫缩但胎膜完整的女性可以在宫缩开始时，通过每日口服地屈孕酮40 mg(每日2次，每次 20 mg)联合使用宫缩抑制剂或单独使用进行有效治疗。地屈孕酮治疗应持续至孕37周。

先兆子痫预防

已知黄体酮可以降低女性和男性的收缩压和舒张压[18]。在1957年曾使用肌肉注射黄体酮成功治疗有症状的孕妇[19-20]。同时先兆子痫妊娠中的高血压通过每日肌肉注射黄体酮20 mg和40 mg的治疗得到有效控制[18，21]。

但只有在2014年才进行了一项研究地屈孕酮预防先兆子痫的前瞻性随机研究[22]。取卵后最长5天内开始每日口服地屈孕酮30 mg 直到孕16周，对照组给予安慰剂，共有330名孕妇参加了这项研究。先兆子痫的发生出现了非常显著地降低(P=0.001)[22]。可能由于治疗仅到孕16周就停止了，所以对预防早产无效。

一项回顾性研究分析了生育门诊的570名孕妇采用地屈孕酮或地屈孕酮加17-α羟孕酮己酸酯治疗至孕14～16周作为预防治疗组，对照组是采用安慰剂的570名孕妇。治疗组与安慰剂组的先兆子痫发生率分别为8.4%和14.2%[23]。地屈孕酮与地屈孕酮/17-α羟孕酮己酸酯组之间无统计学差异(6.9%vs.9.9%；P=0.2)[23]。此外，一份病例报告证实在以往妊娠中曾发生过先兆子痫合并产后动脉高血压、使用甲基多巴控制血压升高的一位妇女中，使用地屈孕酮(30 mg/d)直到孕37周有效预防了先兆子痫的发生[24]。她在这次妊娠期间，从妊娠早期直到孕37周每天一直使用30 mg地屈孕酮。不需要任何抗高血压药物，并分娩出一个发育良好的婴儿[24]。

结论：早期使用地屈孕酮并持续到孕37周可能获得最佳的预防先兆子痫效果(P=0.001)[22]。然而，尚未显示有预防早产的效果，这与孕期16～37周开始治疗[4，12]预防早产的临床效果类似。

因此，未来对40 mg/d(2×20 mg)地屈孕酮的研究应从孕早期开始一直使用到孕37周。

(田秦杰 译审)

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