以腭咽功能不全为主要表现的22q11缺失综合征1例报道并文献复习

张小霞 陶莉 陈珊 陈城

（1云南省红河州第一人民医院 云南 红河 661199）（2广州市妇女儿童医疗中心 广东 广州 510000）（3云南省红河州卫生职业技术学院 云南 红河 661199）

22q11缺失综合征（22q11DS）是人类最常见的遗传综合征之一，发生率约 l/4000[1]。其临床表型差异较大，从检测不到的异常至严重的机能障碍都有发生，根据临床特征不同分别包括DiGeorge综合征（DGS）、腭-心-面综合征（VCFS）及圆锥动脉干-异常面容综合征等。现将广州妇女儿童医疗中心收治的一例以腭咽功能不全为主要表现的22q11缺失综合征报道如下，并结合文献进行分析探讨。

1.临床资料

患儿男，19天，第三胎第二产，胎龄37+6周，顺产出生，羊水清，量约500ml，脐带、胎盘无异常，体重3200kg，阿氏评分1分钟、5分钟、10分钟均为10分，出生后半小时因“哭声细弱”转入当地新生儿科治疗，进食时发现患儿吸吮有力，但奶汁经鼻腔溢出，改为胃管喂养，喂养耐受好，无呕吐、腹胀等，但自行吮奶时仍见奶汁从鼻腔涌出，时有呛奶，喉部痰鸣及气促，在生后19天为进一步诊治转入我科。出生后，患儿大小便正常，无发热或体温不升，无发绀，无抽搐，无肢体抖动，无反应低下等。患儿母亲妊娠3次，自然流产1次；第一胎为女孩，现9岁，健康。入院查体：体温37.1℃，呼吸49次/分，心率146次/分，血压80/48mmHg，体重2.83kg，身长51cm，头围34.5cm。反应一般，营养稍差，哭声细小，声嘶，皮肤轻度黄染，无瘀斑瘀点，皮肤干燥，皮下脂肪薄，呼吸平顺，无呻吟，无青紫，头颅正常，前囟平软，下颌稍小，口裂小，鱼嘴样，指探及口腔容积小，双肺呼吸音粗糙，有痰鸣，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未触及肿大，四肢肌张力正常。

患儿男，19天，小下颌，鱼嘴形嘴

入院后行相关检查：床边X线检查“右上肺含气不全”。血气分析示：PH值 7.337，PCO25.38kPa，PO28.33kPa，乳酸5.40mmol/L，血钙等电解质正常；超敏-CRP 22.17mg/L；血常规示：白细胞 6.7*109/L，血红蛋白 146g/L，血小板 416*109/L，中性粒细胞百分比 48%，嗜酸性粒细胞百分比 15%；降钙素原 0.37ng/ml；凝血四项、肝肾功能、心功能、输血前四项、甲状腺功能三项、呼吸道I+II类病原、呼吸道九项病原IgM、TORCH、尿液分析、大便常规+潜血检查均无异常；免疫6项（IgG、IgA、IgM、IgE、C3、C4）未见异常；痰培养、血培养无异常；心脏彩色超声检查示：卵圆孔未闭。腹部及头颅B超示：肠胀气，肝、脾、胰未见明显异常，双肾未见明显异常，头颅未见明显异常；喉镜检查：先天性喉喘鸣；肺部+颌面+头颅CT检查提示：透明膈囊肿，隐形腭裂；X线上消化道造影检查未见明显异常；听觉脑干诱发电位检查示：右侧I、V波潜伏期延长，右侧III-V波间期延长，双侧V波波幅差＞50%（右侧降低），右侧VI＜0.5；双侧听觉反应阈值升高（左80dB，右90dB）；住院期间多次复查血电解质未见异常。

入院后予抗感染及对症等处理，经胃管喂养无呕吐、腹胀等，体重正常增加。期间多次试着自行吸吮发现患儿吸吮好，但有大部分奶汁从口鼻腔涌出。行染色体基因微阵列检查，在染色体22q11.21区段检出3.15Kb微缺失，根据DECIPHER数据库提示该缺失为致病性，临床表现为22q11.2微缺失综合征（Velocardiofacial/DiGeorge综合征），鉴于患儿存在特殊面容、听力受损，考虑患儿喂养困难系腭咽功能不全所致。患儿住院16天，带胃管出院，出院后随访患儿经胃管喂养能耐受，偶有呛奶，体重增加良好。

2.文献检索

以22q11缺失综合征为关键词检索，共检索到2005年以后的文献464篇，报道病例共390例。总结病例特点，其中308例（79%）合并先天性心脏病，表现类型多样，最典型的是心脏锥干畸形，包括法洛四联症（IDF）、肺动脉闭锁伴室缺（PA-VSD）、永存动脉干（PTA）、主动脉弓离断（IAA）、大动脉异位（TGA）、右室双流出道（DORV）、肺动脉下室间隔缺损（SPVSD）等，先天性心脏病患者中12.8%～17.8% 是由于22q11.2 微缺失引起[2]；273例（70%）无胸腺或胸腺发育不良；227例（58.3%）有特殊面容，如眼距宽、小眼裂、低耳位、小下颌、鱼形嘴、短人中、耳廓畸形等，部分病例有腭裂；217例（55.6%）反复抽搐、严重低钙血症；130例（33.4%）有反复感染，合并免疫缺陷；127例（32.6%）存在生长发育迟缓；82例（21%）有泌尿生殖系统异常；另有少于10%的病例合并有学习力、智力下降，听力受损，血小板减少，溶血性贫血；有2例患儿在新生儿期易呛奶。欧洲曾报道1个较大样本的22q11缺失综合征分析（558例），其中心脏缺陷占75%，低血钙60%，耳喉异常49%，泌尿生殖系统异常36%，生长发育迟缓36%，听力损害33%，免疫缺陷20%，长期存活的病人中62%生长正常，有精神或行为问题的占9%，在61例成年人中有精神缺陷的占18%[3]。Kitsiou-TzeIi等[4]对139名22q11综合征患者的统计发现，面部异常占82%、先天性心脏畸形占 70%、免疫问题占47%、多重先天异常占64%、低钙血症占47%、智力延迟/学习困难占35%、腭裂占23.5%、张力减退占23%、生长延迟占12%等。Beverly A, Karpinski等研究者[5]曾在小鼠模型上研究了22q11缺失综合征，结果提示喂养相关发育异常是一种常见的发育障碍，常常包括围生期吞咽困难。但检索未见有吞咽功能不全、进食后不能吞咽报道。

3.讨论

22q11缺失综合征（22q11DS）是仅次于Down’s综合征的第二大染色体疾病。它的临床表型差异较大，从检测不到的异常至严重的机能障碍都有发生，且可涉及多器官系统，如心脏、颅面、四肢、免疫和内分泌等的异常。根据临床特征不同分别包括DiGeorge综合征（DGS）、腭-心-面综合征（VCFS）及圆锥动脉干-异常面容综合征等，研究者发现他们具有共同的遗传学基础，即22q11缺失的比率较高，分别为88%、85%和100%，且不同患儿的缺失片段常有重叠，故提出应统称为 22q11DS。另一个较常被采用的命名是CATCH22综合征，五个字母代表ardiac defects（C，心脏 缺陷），abnormal faces（A，异常面容），thymic hypoplasia（T，胸腺发育不良），cleft palate（C，腭裂），hypocalcemia（H，低钙血症），“22”是指所有这些症状均由于染色体22q11缺失所致[6]。22q11DS 大多是由于22号染色体长臂近着丝粒端微片段 22q11.21～q11.23 缺失引起，可能因素有接触药物、病毒等致畸形因素或母体患糖尿病，导致在胚胎6～8周之间，第III、IV咽囊衍化而来的结构如心脏的圆锥动脉干、颅面、颈、胸腺、甲状旁腺等的先天性发育异常，从而导致一系列表现。常见的颅面部畸形有：眼距宽、睑裂小，耳朵小、耳廓反 转、无耳垂、耳位低，鼻根宽、鼻翼发育不良、鼻头突出、 鼻道狭窄、鼻音重，唇、腭裂、腭咽发育不良，小口、口角肌肉下压，小颌等[7]。胸腺发育不良或缺如，细胞免疫功能低下；甲状旁腺发育不良，甲状旁腺激素水平降低，出现反复低钙性抽搐，严重者出生后死于低钙血症。年长儿有智力低下，体格发育滞后，行为异常，学习及记忆能力差，运动及语言发育迟缓，精神障碍如精神分裂症，孤独焦虑症，强迫症等，泌尿系统畸形等。本例患儿母亲孕期无明确的药物接触史，无病毒感染病史，无妊娠期糖尿病，无家族遗传病史，外观仅有口裂小，鱼嘴样嘴，表现腭咽功能不全、听力受损，无低钙血症、先天性心脏病、胸腺异常、免疫异常等，给诊断带来极大困难。

该患儿基因检查提示染色体22q11.21区段检出3.15Kb微缺失，检索文献提示，受检者22q11.21缺失与22q11缺失综合征相关，为已知致病性区域。22q11发生3Mb左右的微小缺失是发病的主要原因。22q11微缺失发病机制是由于减数分裂期间22q11.21～22q11.23区域的8个低拷贝重复序列介导了同源染色体的不平衡重组，导致了一条22号染色体长臂的微缺失，使得该区域等位基因的单倍型剂量不足，在缺失区域中，HI-RA、UFDlL、TBXl，COMT和CRKL等基因被认为与DiGeorge综合征密切相关[8]。22q11微缺失综合征临床表现多样，缺失片断大小一样的患者也可表现出不同的临床表型，故给临床诊断带来困难。

22q11缺失综合征治疗上无特殊疗法，目前，通过免疫重建，胸腺移植或骨髓移植可望使免疫功能改善。22q11缺失综合征发病基因缺失的进一步研究，通过导入外源性基因来改善患者症状、提高生活质量或将成为可能。但这些治疗并不能从根本上解决问题，多数只是相对改善生活质量，延长患者生命，给家庭和社会带来沉重的负担。故高效、准确地诊断22q11微缺失综合征的致病基因，尤其是在产前正确的诊断及遗传咨询是预防本病的关键。该病为常染色体显性遗传病，羊水细胞或绒毛膜细胞染色体分析22q11缺失可作为产前诊断[9]。

尽管22q11缺失综合征不多见，但临床工作中仍可以见到。需要提高认识和警惕，对有不能用其他疾病解释的特殊面容、腭咽功能不全、难以纠正的低钙血症、先天性心脏病、胸腺发育异常、反复感染和复杂感染等患儿应及时考虑可能存在本病，进一步明确病因，行基因检测。根据孟德尔遗传定律，22q11缺失综合征患者的后代获得这一染色体异常的机率高达50%，因此，对这一部分病例进行 22q11微缺失的检测，从而指导遗传咨询，估计再发风险以及对其后代进行产前诊断是十分必要的。

[1]Devriendt K，Fryns JP，Mortier G，et aI.The annuaI incidence of DiGeorge/veIocardiofaciaI syndrome[J].J Med Genet,1998,35（9）:789-790.

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[3]应大明.DiGeorge综合征是CATCH22综合征的一部分. 临床儿科杂志[J]，2001.19（5）：269-270.

[4]Kitsiou-TzeIi S，KoIiaIexi A，Fryssira H，et aI .Detection of 22g11.2 deIetion among 139 patients with DiGeorge/VeIocardiofaciaI syndrome features[J]. In Vivo，2004，18（5）：603-608.

[5]Beverly A,Karpinski；Thomas M, Maynard；Matthew S,Fralish；Samer, Nuwayhid.Dysphagia and disrupted cranial nerve development in a mouse model of DiGeorge (22q11)deletion syndrome. Disease models & mechanisms，2014，7（2）：245-257.

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[9]胡亚美,江载芳．诸福棠实用儿科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社,2002：596-597.