镜像痛的外周和中枢神经机制研究进展*

刘培雯,牛 娟,黄杜鹃,周 瑞,乐明霞 综述，曾俊伟 审校

(遵义医学院生理学教研室/贵州省麻醉与器官功能保护重点实验室，贵州遵义 563000)

镜像痛(mirror image pain，MIP)是指躯体某一部位损伤后，在损伤部位周围区域及身体对侧相应部位出现持续的自发性疼痛或痛觉过敏的现象。5%的复杂区域疼痛综合征患者可以观察到双侧躯体对称部位的异常性疼痛；类风湿性关节炎及银屑病患者也常伴有病变部位对侧肢体感觉过敏的现象。KANG等[1]观察到，左后颈部的小细胞骨肉瘤患者随病变发展，出现双侧肢体的异常疼痛症状。除临床患者之外，许多单侧损伤的神经痛、炎性痛及癌痛的动物模型也可以观察到双侧肢体的异常疼痛症状。有研究者发现，静脉注射利多卡因可以缓解明显背根结扎大鼠神经损伤侧的机械痛，对于镜像侧肢体疼痛的镇痛效果不佳，这初步提示MIP与原发痛的产生机制有所不同。近年来MIP的产生机制有体液免疫学说、神经学说及胶质细胞学说等。本文主要从外周机制与中枢机制两方面就此领域的研究进展进行综述。

1 MIP发生的外周机制

1.1神经活性物质的释放 在坐骨神经部分结扎(sciatic nerve ligation,SNL)大鼠的背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)，卫星细胞分布紧密围绕神经元细胞。当神经结扎后，卫星细胞活化，巨噬细胞和雪旺细胞未见明显活化。卫星细胞激活促进神经生长因子(nerve growth factor，NGF)表达上调并释放到细胞间隙，作用于邻近神经元，其兴奋性和敏感性增强[2-3]。在鞘内给予星形胶质细胞活性抑制剂，则SNL大鼠双侧DRG卫星细胞激活，NGF表达上调，SCN9A基因(编码Nav1.7 钠通道α亚单位)表达上调，Nav1.7 钠通道表达上调，双侧痛觉过敏症状等得到明显抑制，这说明外周卫星细胞激活和神经活性物质释放可以提高DRG神经元兴奋性，在MIP发生中起了重要作用。SNL大鼠的患侧脊髓和脑脊液中肿瘤坏死因子(necrosis factor alpha，TNF-α)水平上升，随后镜像侧TNF-α水平增高，最后镜像侧DRG卫星细胞激活和NGF表达上调。大鼠分别鞘内给予NGF或TNF-α，都可以诱发与SNL诱发的MIP类似的症状；而鞘内给予NGF中和抗体可以缓解SNL和TNF-α诱发的卫星细胞激活和对侧痛敏。CHENG等[2]据此推测，脊神经损伤后，损伤侧DRG TNF-α表达上调，随脑脊液循环到达对侧DRG，促进卫星细胞激活并释放大量NGF，导致神经元对外周刺激的兴奋性和敏感性随之提高，产生MIP。

1.2氧化应激 在大鼠坐骨神经注射大剂量酵母聚糖(40～400 mg)，可以观察到双侧机械痛和热痛敏症状。双侧坐骨神经局部区域巨噬细胞和中性粒细胞活化，氧自由基产生增多，炎症因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平上升并释放。慢性DRG压迫(chronic compression of dorsal root ganglia，CCD)大鼠出现明显的MIP症状，虽然镜像侧DRG过氧化氢酶活性未见明显变化，但丙二醛、超氧化物歧化酶活性增强，过氧化氢生成增多。这些研究说明，外周氧化应激及抗氧化系统酶活性代偿性增强也参与了MIP的发生。腹腔给予ROS清除剂苯亚甲基叔丁基氮氧化物(PBN)可以减轻DRG氧化应激，减轻CCD大鼠MIP症状[4]。但由于PBN经大鼠腹腔注射后可迅速渗透到脑、脊髓，因此，PBN缓解MIP的作用位点可能不仅在外周，也可能在脊髓或大脑[5]。

1.3突触形态的变化 CHENG等[2]进一步研究观察到，在MIP的发生过程中，DRG的降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP) 阳性和Kv4.3阳性的神经元之间形成突触样结构。外周神经损伤早期，在镜像侧DRG高表达的NGF可促进神经纤维出芽，有助于形成新的突触样结构，下调NGF表达则这种突触样结构减少；在损伤后期，即使下调NGF表达也不影响突触数量，这说明NGF发挥作用在于早期突触结构的形成，而不在于后期突触结构的维持。在神经损伤早期，下调突触后蛋白PSD95表达或下调CGRP表达后，突触样结构减少，神经元Kv4.3活性降低，c-fos表达下降，MIP症状相应减轻；在后期，即使下调PSD95和突触素SYN表达，突触样结构减少，也只能部分缓解MIP症状[6]。由此可见，DRG突触形态的变化在MIP形成早期而不是持续阶段发挥作用。同时，镜像侧DRG神经元Nav1.7、缓激肽B1受体和B2受体表达上调。

2 中枢机制参与MIP的发生

近年文献报道，鞘内灌流胶质细胞活性抑制剂丙戊茶碱可以抑制SNL大鼠脊髓背角胶质细胞激活，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和小胶质细胞标记物CD11b/C(OX-42)表达均下降，双侧肢体的机械痛敏症状缓解[7]。CB2受体基因敲除及血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP) 基因敲除小鼠单侧坐骨神经结扎后诱发MIP症状，双侧星形胶质细胞和小胶质细胞急剧激活，也说明脊髓背角CB2受体或VIP 基因敲除，均可导致胶质细胞激活失抑制，致使MIP的发生[8]。大鼠坐骨神经单侧结扎后，双侧痛觉过敏伴随双侧前脑局部脑血流量迅速增加。这些研究提示，有中枢机制参与MIP的发生。目前研究认为中枢神经系统参与MIP的机制可能有以下几种机制。

2.1躯体两侧神经系统间存在相互联系与相互作用 脊髓是痛觉信息整合的关键部位，从结构上来看，存在对称的神经联系。SNL大鼠神经损伤后，同侧很快出现机械痛敏症状，随后对侧出现低强度机械痛敏(10 d后)和冷痛敏症状(21 d后)，周围神经损伤造成损伤侧脊髓胶质细胞激活与神经活性物质表达上调，而脊髓胶质细胞之间的钙波通过缝隙连接广泛散布，可以将伤害性信息传播到镜像侧，引起神经元兴奋性和敏感性增强，对镜像侧的体表传入冲动产生易化作用，促进了MIP的发生与维持[9]。在双侧脊髓接合处的脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 和神经营养因子-3(neurotrophin 3)可能在双侧脊髓信息输送的过程中发挥了一定作用。

近年研究发现，大鼠单侧坐骨神经结扎往往诱发双侧丘脑、海马及前额叶皮层小胶质细胞激活，炎症因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平双侧上升。由此可见，在各种感觉的传导通路上，左右两侧的丘脑、海马及大脑皮层等区域之间存在着对应的解剖和功能上的连通。因此，MIP信号的调控有可能在脊髓上的大脑水平上进行[10]。μ阿片受体分布于丘脑中央下核，与MIP的产生密切相关。在SNL大鼠丘脑中央下核注射吗啡、内吗啡肽-1(μ受体激动剂)或者DADLE(δ/μ受体激动剂)可以激动μ阿片受体，明显抑制镜像侧痛觉过敏；δ受体或κ受体激动并不缓解SNL大鼠痛觉过敏症状[11]。

2.2胶质细胞的活化促进炎症因子分泌 研究表明，胶质细胞的活化与炎症因子积聚也是通过复杂的神经环路参与MIP的发生。单侧注射角叉菜胶的炎性痛大鼠，镜像侧脊髓星形胶质细胞GFAP和缝隙连接蛋白Cx43表达上调；鞘内给予胶质细胞缝隙连接脱耦联剂甘珀酸可以阻断IL-1β的致MIP效应及镜像侧星形胶质细胞激活，提示脊髓星形胶质细胞活化参与了MIP的发生。神经痛大鼠的初级传入终末及脊髓神经元可以释放P物质和CGRP，在脊髓局部缓慢弥散，促进周围的胶质细胞激活。坐骨神经炎症导致的大鼠MIP，双侧均出现IL-1β和IL-6表达上调，其中IL-6定位表达主要在于小胶质细胞，IL-1β主要表达在星形胶质细胞和小胶质细胞。鞘内给予IL-1β和IL-6的中和抗体明显减轻大鼠MIP，GFAP和Cx表达下降，提示胶质细胞释放的IL-1β可以弥散至镜像侧，促进星形胶质细胞激活和MIP的发生[12]。

此外，小胶质细胞P38MAPK磷酸化、JNK激酶磷酸化增强在MIP的发生过程中也起了重要的作用。鞘内注射P38磷酸化抑制剂SB239063或JNK活性抑制剂 SP600125均可以明显减轻蜂毒注射的炎性痛大鼠的原发痛和MIP[13]。鞘内注射PKA抑制剂H-89或Rac1抑制剂NSC23766通过抑制GTP-Rac1-PAK和ERKs/p38信号通路磷酸化，减轻蜂毒注射的炎性痛大鼠镜像侧热痛敏，小胶质细胞激活减弱，神经元兴奋性降低[14]。

3 MIP的治疗策略与可能的靶点

在临床上，一些严重的慢性疼痛患者如带状疱疹后神经痛、脊髓损伤、癌痛及复杂区域痛综合征，常常出现较为持久的MIP症状。但是，由于MIP的发生在患侧肢体疼痛之后，而且症状相对缓和，常导致临床医生忽视了对MIP的预防及治疗。临床上MIP的治疗通常伴随原发性疼痛的治疗，常用的镇痛药物主要有非甾体类抗炎药、局部麻醉药物、抗抑郁药及阿片类药物等。目前，仅针对临床患者MIP症状进行治疗的报道不多，主要是动物模型相关研究，这有望为MIP的临床治疗提供一些思路。

3.1生物制剂 肉毒毒素A是世界上第1个用于临床治疗的微生物毒素制剂，在临床上用于治疗肌痉挛、斜颈、斜视及医学美容等。近年发现，皮下注射肉毒毒素A可以用于疼痛性疾病如带状疱疹后顽固性神经痛等的治疗，其作用机制主要是通过减少神经元自发放电，抑制兴奋性神经递质谷氨酸、P物质、CGRP释放，从而发挥镇痛作用[15]。在动物实验中观察到肉毒毒素A对于MIP也有较好的缓解作用。注射了酸式盐溶液或角叉菜胶的炎性痛大鼠给予肉毒毒素A也同样抑制了原发痛和镜像侧的疼痛过敏症状[16-17]。另外，注射过钳蝎毒素的炎性痛大鼠再注射树胶脂毒素作用于辣椒素敏感传入神经元，可以减轻局部肿痛及镜像侧痛觉过敏[18]。然而，各种生物药品价格较为昂贵，长期使用容易带来不良反应，限制了在临床的使用。

3.2中药、针灸 目前，针灸治疗作为一种无不良反应且价格低廉的非药物治疗方法，常常用于许多慢性疼痛患者的辅助治疗，可能是将来MIP治疗的方法之一。手针、电针或经皮神经电刺激发挥镇痛的机制在于调节中枢神经系统释放阿片肽、5-羟色胺和去甲肾上腺素等物质到肌肉、脊髓及疼痛相关脑区。当针灸强刺激双侧环跳穴、阳凌穴后，SNL大鼠机械痛敏症状明显减轻，双侧p-ERK表达下降；但温和手针刺激穴位没有很好的镇痛效应，提示不同强度针刺刺激对神经病理性原发痛和MIP的疗效是有差别的，强刺激手针较弱刺激手针镇痛效果更佳[19]。由此可见，在各种病变造成的疼痛早期，及时予以双侧强刺激手针或电针，有可能预防或缓解原发痛和MIP的发生。另外，腹腔注射丹参酮ⅡA 可以预防并缓解蜂毒注射造成的镜像侧热痛敏，在MIP发生后注射丹参酮ⅡA 则不能缓解镜像侧热痛敏[20]。由此可见，MIP的预防和治疗重在早期干预。

4 总 结

MIP是一种躯体一侧损伤引起对侧非损伤部位疼痛的现象，在部分慢性疼痛的患者中长期反复出现，严重影响其生存质量。现有的研究成果提示，MIP的发生有中枢和外周因素同时参与，并有多种神经活性物质共同发挥作用。MIP的治疗则重在早期原发痛发生时即采取干预措施。探讨MIP的发生机制，有望能够发现一些新的联络躯体两侧的信息交流通道，并为临床预防或缓解MIP提供新的思路。

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