静息态和任务态fMRI在神经精神性狼疮中的研究进展

余洪，邓艳，张玉琴，何茂远，翟昭华

作者单位：

川北医学院附属医院放射科，南充637000

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种可累及全身多个脏器的慢性自身免疫性疾病，累及神经系统时称为神经精神性狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)，高达75%的患者中枢神经系统受累，是引起患者发病和死亡的重要原因[1]。NPSLE中枢神经系统症状多种多样，大致分为弥漫性(如认知功能障碍、情绪异常、焦虑、精神病、急性意识模糊等)和局灶性(如头痛、癫痫发作、脱髓鞘综合征、脑血管疾病、运动障碍等)两大类[2]，其中又以认知功能障碍、头痛最为常见。认知功能障碍被认为是患者最常见和最具挑战的临床表现，主要影响注意力、信息处理速度、视觉空间能力和工作记忆等，轻度认知功能障碍可能演变为更严重的认知功能障碍甚至痴呆[3]，且容易在临床工作中被忽视，因此许多放射学家致力于利用神经影像学技术对该疾病进行早期诊断并研究其病理生理机制。

NPSLE的发病机制尚未完全统一，目前认为是多种因素共同作用所致，如自身抗体介导的神经毒性作用，炎性细胞因子的直接作用，微血管病变、抗磷脂抗体引起的血栓性血管病变，鞘内免疫复合物的产生，血脑屏障的破坏以及加速动脉粥样硬化等[4]。NPSLE患者死亡率为正常人的10倍，且明显高于无明显神经精神症状SLE (non-NPSLE)患者及其他免疫性疾病患者[5]。多项研究表明，早期诊断、早期临床干预对于延缓患者神经损伤的进展、改善患者生活质量、延长寿命有重要意义[5-7]。MRI是目前评估该疾病的重要工具，NPSLE在常规MRI上可有一定的异常表现，但常规MRI对该疾病的早期诊断作用有限，也无法从脑网络水平评估该疾病。近年来磁共振成像技术发展迅速，尤其是功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，为NPSLE的早期诊断及其病理生理机制的研究提供了新思路。

1 常规MRI

约40%的NPSLE患者常规MRI表现正常，其余患者最常见的异常表现为血管性病变和炎性改变[8]。血管性病变是NPSLE患者的标志性病变，可分为大血管和小血管性病变。大血管性病变是指中-大面积脑梗死，大致呈楔形，位于血管分布区域，可同时累及灰、白质。小血管病变较为多见，其神经影像学表现包括白质信号异常、新近皮质下小梗死灶、腔隙性梗死灶、微量出血、脑萎缩以及血管周围间隙扩大，其中以白质信号异常最为常见(30%～75%)，T2加权及T2-FLAIR序列上呈高信号，病灶小、边界不清[9-11]，常见于额叶和顶叶，可能导致大脑网络连接中断，从而导致认知功能障碍[9，12]。脑萎缩较为常见(15%～20%)，某些研究发现具有认知功能障碍的SLE患者海马、杏仁核以及额叶、枕叶、小脑皮质体积常缩小[9，13-14]。炎性改变较血管性病变少见，范围一般较大，病灶边界不清，不沿血管分布，T2加权及T2-FLAIR序列上呈高信号，扩散加权成像上可表现为扩散受限，增强扫描可强化，通过糖皮质激素治疗病灶可完全消失[9]。NPSLE在常规MRI上虽可有上述异常表现，但在疾病早期多表现正常，而患者此时可能已出现功能障碍，且常规MRI只能发现患者脑结构的异常，无法检测脑区间功能连接改变。

2 功能性磁共振成像

fMRI是通过检测含氧和脱氧血红蛋白铁磁性能的差异来间接反映神经元活动的一种成像方法，能无创地反映大脑活动和神经网络连接性，无需对比剂、图像空间/时间分辨率高，已成为神经影像学领域发展最迅速的新技术之一[15]，包括任务态fMRI (task-state fMRI，T-fMRI)和静息状态fMRI (resting-state fMRI，rs-fMRI)。T-fMRI是指患者在执行某种检测大脑特定功能的任务时接受fMRI序列扫描，可检测患者特定脑区的活动异常。T-fMRI在系统性红斑狼疮中应用时，任务设计大多基于检测认知功能，如持续性操作测试(continuous performance task，CPT)检测注意力；参数性数字N-back任务检测工作记忆能力；动物命名、动词生成任务检测语言加工能力；威斯康星卡片分类测验评价执行功能等。rs-fMRI扫描时要求受试者闭眼、保持清醒、不作任何思考和自主运动，反映静息状态下大脑中血氧水平依赖信号的自发波动[16]，多种数据分析方法使其不仅能反映局部神经元的活动异常，还能评估网络水平的改变，且其在扫描时患者无需完成特定的任务，操作方便，因而近年来发展迅速。rsfMRI有多种数据分析方法，目前应用较为广泛的是种子相关分析(seed-based correlation analysis)功能连接(functional connectivity，FC)、独立成分分析(independent component analysis，ICA)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)等[17]。FC是度量多个感兴趣区(regions of interest，ROI)之间或ROI与整个大脑其他体素之间的时间相关性的一种方法，可以反映大脑功能的整合[3]。ReHo是通过评价空间上相邻的多个体素在同一时间序列中血流信号的相似性来反映神经元自发活动一致性的研究方法，ReHo值的高低反映神经功能活动协调程度的高低[18]。ALFF是通过测量大脑各体素低频振荡幅度来检测自发大脑活动变化的一种方法[19]。ALFF和ReHo可以反映大脑功能的分化。

fMRI被广泛应用于神经精神类疾病的研究，如抑郁症、阿尔茨海默病等[20-21]，可对比不同精神状况患者和正常人的脑功能差异。近年来，随着人们对NPSLE认识的提高以及对患者生存质量的重视，功能磁共振在SLE中枢神经系统中的应用也逐渐增多，研究对象包括NPSLE和non-NPSLE患者。临床上对SLE患者认知功能障碍的诊断多采用神经心理学测试，但这仅适用于症状明显的患者，对那些表现轻微甚至表现正常的患者不能早期发现其异常，而fMRI不仅能早期发现SLE患者脑功能异常，还有助于揭示NPSLE的病理生理机制。

2.1 T-fMRI在NPSLE中的应用研究

一些研究将常规MRI表现正常的non-NPSLE患者与健康对照组进行比较[22-26]，其中大部分研究表明non-NPSLE患者与正常对照组比较在执行认知相关任务时行为表现无明显差异，而脑血流信号则有差异，在执行任务时某些区域如梭状回、前额叶皮质、顶叶、尾状核(与工作记忆和执行功能相关的关键领域)信号增加；在与任务无关的其他区域，如辅助运动区域血流信号也增加；而某些在患者中信号增高的区域在正常对照组却降低，如内侧前额叶皮质；多数研究者认为某些脑区信号增加可能是为了维持大脑功能的一种补偿机制[22-24，26]。大脑在完成某种特定功能时，需要多个功能区域相互配合，这些区域形成一个网络，当网络中某个区域受损但有一定的代偿能力时，可通过增加血氧量来实现功能代偿，该网络的其他功能区域也可出现这种代偿，因而认知相关脑区和与任务无关的其他脑区均可表现为信号增高。

另一些学者对有认知功能障碍且常规MRI表现正常的SLE患者进行了研究，Difrancesco等[27]运用fMRI比较有认知功能障碍和无认知功能障碍的儿童期SLE患者的脑功能差异，结果显示，在执行工作记忆和视觉构建相关任务时认知障碍组在双侧楔前叶、顶叶、右侧枕区信号较无认知障碍组低。Zhu等[28]将有轻度认知、记忆障碍且常规MRI表现正常的SLE患者与正常对照组进行比较，发现在由双侧背外侧前额叶皮质、运动前区、顶叶、辅助运动区/前扣带回皮质组成的神经网络执行N-back任务时，SLE患者除辅助运动区/前扣带回皮质外，其余大部分脑区信号均较正常对照组低；除此神经网络外，其他一些与认知相关的脑区，包括双侧尾状核、岛叶、海马、海马旁回的信号强度也较正常对照组低。由此可见，有认知功能障碍的SLE患者不管是与正常对照组还是与无明显神经精神症状的SLE组对比，其他两组信号正常/增高的脑区在认知功能障碍组大部分都是降低的。有人从任务难度方面解释这一现象，认为non-NPSLE患者和正常者能达到的认知任务，对于有认知功能障碍患者难度太大，参与者无法通过补偿机制维持正常的认知功能以致于在执行任务时脑信号是降低的，在其他疾病如精神分裂症的研究中也观察到了这种现象[7]。笔者认为已表现出认知功能障碍的SLE患者神经损伤较其他两组都高，因而受损区域已失去上述代偿能力甚至无法正常利用血氧，故而信号降低，但这一观点尚需一系列试验证明。

上述研究表明，T-fMRI不仅能从功能水平上发现常规MRI发现不了的异常，对于NPSLE病理生理机制的研究也有很大的帮助，但T-fMRI在扫描时要求受试者高度配合，受试者个人的认知能力、理解能力、受教育程度等对试验的结果都有一定的影响，过程相对复杂，且对脑网络的研究作用有限。

2.2 rs-fMRI在NPSLE中的应用研究

目前，rs-fMRI在NPSLE中的应用研究相对较少，却取得了一定的成果，特别是在脑功能网络方面。Lin等[29]较早利用rs-fMRI对SLE中枢神经系统进行研究，他们采用ReHo分析方法，对常规MRI表现正常的non-NPSLE患者进行前瞻性研究发现，双侧小脑后叶、小脑蚓部、左额下回、左楔前叶和扣带回ReHo值降低，双侧楔叶、距状回ReHo值增加，表明静息状态下这些脑区神经元自发活动一致性降低或增高。扣带回、楔前叶为默认模式网络(default mode network，DMN)的组成部分，小脑被认为参与了双侧执行控制网络，都在认知功能中起重要作用。这项研究最早证明，SLE患者脑功能改变可能并不局限于与任务相关的特定脑区的变化，而是涉及多个脑区的内在网络水平的变化。

NPSLE患者常规MRI中脑萎缩较为常见，部分有严重认知功能障碍者某些脑区皮质体积常缩小。Niu等[30]利用3D T1加权成像结合rs-fMRI探讨non-NPSLE患者脑皮质厚度异常与静息态脑功能连接(resting-state functional connectivity，RSFC)之间的关系，发现患者左梭状回、左舌回、右舌回、左额上回皮质变薄；梭状回、舌回参与情绪处理和视觉处理，额上回参与高水平的认知调解和执行功能，因此提示即使无明显神经精神症状，SLE患者认知及执行功能也可能已经受损；他还发现左梭状回皮质厚度与患者发病年龄呈正相关，也就是说患者确诊时年龄越小，左梭状回皮质越薄。Niu等[30]探讨脑皮质厚度异常与RSFC之间的关系，发现左舌回-左后扣带回RSFC增加与左舌回皮质厚度异常有关，因而推测左舌回皮质厚度可能会影响其与左后扣带回的功能连接，而后扣带回作为DMN的枢纽，在认知功能中起重要作用；左额上回-左小脑RSFC减低与左额上回皮质变薄呈正相关，因而，推测在non-NPSLE患者中小脑-额叶回路功能受额上回皮质厚度调节，而小脑-额叶回路参与了高水平的认知功能。总的来说，此研究说明non-NPSLE患者脑皮质厚度异常可能影响其大脑内在的功能连接。此研究首次将rs-fMRI用于探讨脑功能改变的原因，且首次将结构脑网络研究与功能脑网络研究相结合。

上述研究都是采用单一的数据分析方法，而Zhang等[3]首次将FC与ALFF两种分析方法结合起来对常规MRI表现正常的non-NPSLE患者进行研究，这两种方法的结合将全面协同揭示SLE患者内在的大脑网络故障。研究发现左后扣带回皮质、双侧楔前叶、左顶上回、中央后回皮质FC和ALFF持续减低；右侧颞下回、双侧海马-海马旁回FC和ALFF持续增加，表明脑功能网络的可塑性，这与大脑内存在的补偿机制有关。这项研究的突出点在于发现左顶上回、中央后回皮质、双侧楔前叶FCD和ALFF耦合强度减低，而在正常情况下，FC和ALFF是紧密耦合的，且呈相似分布，他们推测FC和ALFF耦合的扩散性减少可能归因于NPSLE的某些病理因素。

上述研究表明，rs-fMRI也能在功能层面发现常规MRI发现不了的异常，且能从功能分化和功能整合两个方面更全面地评估患者脑功能改变，且操作过程简便，有利于在临床中的应用。但rsfMRI也有一定的局限性，比如大脑自发活动信号频率低，生理噪声源(如呼吸和心脏波动的影响)可能影响其后处理的结果。

2.3 T-fMRI与rs-fMRI相结合在NPSLE中的应用研究

T-fMRI是检测患者在执行任务时脑区信号的异常，而rs-fMRI可分析静息状态下各ROI之间的功能连接，Hou等[25]首次将T-fMRI与rs-fMRI结合起来，利用rs-fMRI分析T-fMRI发现的异常信号脑区在静息状态时的功能连接性，从而探讨脑功能连接改变在SLE患者认知功能障碍发生发展中的作用，他们发现额-顶叶功能连接强度增加，而如上文所述额顶叶功能障碍可引起认知功能障碍。将T-fMRI与rs-fMRI结合起来，使研究更具针对性，可能有助于提高诊断的准确率。

2.4 应用fMRI探究脑功能改变与临床指标的关系

众多学者致力于利用fMRI分析脑功能改变与某些临床指标的关系，以期找到能提示SLE患者脑受累的临床指标，研究较多的包括病程、激素用量、疾病活动评分、C3/C4、抗磷脂抗体等。如Mackay等[31]利用T-fMRI对病程长短不一但其他临床指标相似的一组SLE患者进行研究，发现长病程(＞10年)患者较短病程(＜2年)患者认知功能更差；Zhu等[28]的研究也发现SLE患者在执行认知功能任务时脑激活程度与病程呈负相关，说明患者病程越长中枢神经系统损伤越严重；Hou等[25]分析了C3/C4、抗-dsDNA、年龄、病程、疾病活动分数及每日激素用量与脑功能连接强度改变的关系，结果只发现SLE患者额-顶叶功能连接强度与疾病活动评分呈正相关，其他指标与脑功能改变均无相关性。然而另一项研究[30]发现脑功能改变与病程、疾病活动分数、C3/C4/CH50、抗-Sm、激素用量均无关系。可见在SLE患者脑受累的临床指标方面还有待进一步的研究。

3 小结和展望

NPSLE会降低患者的生活质量，且是SLE患者重要的死亡原因，早期诊断、早期临床干预对于延缓患者神经损伤、提高患者生活质量意义重大。T-fMRI能发现局限于特定任务领域内的某些脑区功能变化，而rs-fMRI则能检测到涉及多个脑区的内在网络功能连接的改变，无论是对NPSLE患者还是non-NPSLE患者，T-fMRI、rs-fMRI都能发现患者脑功能的异常，且有助于阐述其病理生理机制。虽然fMRI在NPSLE中的应用研究已经取得了一定的成果，但在未来的研究中还需要弥补以下不足之处。首先，以上所有的研究样本量普遍较小，因此需要建立大样本使研究结果更加精确。其次，rs-fMRI自身多种数据处理方法的协同应用，以及rs-fMRI与任务态fMRI、结构脑网络研究等方法相结合都是较好的研究思路，但目前已有的研究数量有限，还需进一步深入研究。最后，SLE患者大脑功能障碍可处于不同的阶段，上述研究大多只包含某一阶段的SLE患者，在未来的研究中可将不同阶段的SLE患者纳入研究比较其脑信号差异。