可溶性血管内皮生长因子受体-1/胎盘生长因子与子宫动脉搏动指数联合预测子痫前期的临床价值研究

蔡莉娜，刘剑波，吴树彪，朱宝菊*

本文创新点：

子痫前期是常见的妊娠期并发症，严重危害母婴健康，其预测方法一直是相关领域的研究热点。妊娠期高血压病史、高龄（＞40岁）、肥胖、慢性高血压或肾脏病病史、系统性红斑狼疮、糖尿病病史以及本次妊娠采用辅助生殖技术、多胎妊娠、有子痫前期/子痫家族史等，是已经被证实的发生子痫前期的危险因素。但除临床病史和体征外，血清学指标和子宫动脉血流谱对于子痫前期的临床预测也具有一定价值，而其最佳筛查策略尚仍有待进一步明确。本研究结果显示，可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）/胎盘生长因子（PIGF）联合子宫动脉搏动指数（PI）对子痫前期的发生具有重要的预测价值，并给出了相应截断点。临床上可以通过此方法识别子痫前期高危孕妇，从而实现提前干预，改善孕妇妊娠结局。本文结论的得出具有实用价值，对临床实践具有指导意义。

子痫前期是导致围生期母儿死亡的重要原因之一［1］。子痫前期发病机制复杂、病因多样，目前任何单一指标的测定都不能有效地预测子痫前期的发生［2］，因此探索采用多个指标建立联合预测模型显得尤为重要。本研究拟测定孕14～18周母体血清中可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）、胎盘生长因子（PLGF）水平并计算两者的比值，测定孕22～26周子宫动脉搏动指数，探讨sFlt-1/PLGF与子宫动脉搏动指数联合预测子痫前期的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月—2016年1月在郑州大学第二附属医院产科门诊规范产前检查的382 例孕妇为研究对象。纳入标准：（1）单胎妊娠；（2）年龄18～40 岁。排除标准：（1）孕期有内外科合并症；（2）有家族性心脏病、高血压、糖尿病病史。根据合并子痫前期情况分为3组：对照组348 例、轻度子痫前期组23 例、重度子痫前期组11 例。相关诊断标准参照《妇产科学》第8版［1］。本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会批准，所有纳入者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料的收集 收集各组孕妇的一般临床资料，包括年龄、采血时孕周、妊娠次数、体质指数（BMI）、合并症等。

1.2.2 血清中sFlt-1与PLGF水平检测及sFlt-1/PLGF的计算 各组孕妇于孕中期（孕14～18周）抽取外周静脉血5 ml，通过电化学发光免疫分析法检测sFlt-1和PLGF水平，检测仪器为Roche cobas E 610型免疫分析仪，并计算sFlt-1/PLGF。

1.2.3 子宫动脉搏动指数的测定 各组孕妇于孕22～26周行产科三维超声检查，测定子宫动脉搏动指数，以两侧子宫动脉搏动指数的平均值作为衡量子宫动脉血流阻力大小的指标。

1.2.4 联合预测灵敏度和特异度的计算 并联试验：联合灵敏度=A灵敏度+〔（1-A灵敏度）×B灵敏度〕，联合特异度=A特异度×B特异度。串联试验：联合灵敏度=A灵敏度×B灵敏度，联合特异度=A特异度+〔（1-A特异度）×B特异度〕。A和B为两种预测方法［3］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行统计分析。计量资料以（x ±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t法；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估sFlt-1/PLGF与子宫动脉搏动指数对孕妇子痫前期的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组孕妇一般资料的比较 3组孕妇年龄、采血时孕周、妊娠次数、BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 3组孕妇sFlt-1/PLGF和子宫动脉搏动指数的比较3组孕妇sFlt-1/PLGF、子宫动脉搏动指数比较差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组与轻度子痫前期组、对照组与重度子痫前期组、轻度子痫前期组与重度子痫前期组比较，sFlt-1/PLGF、子宫动脉搏动指数差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 ROC曲线分析 将轻度子痫前期组与重度子痫前期组合并为子痫前期组，分别用sFlt-1/PLGF和子宫动脉搏动指数预测子痫前期的发生。sFlt-1/PLGF预测子痫前期发生的ROC曲线下面积为0.864〔95%CI（0.802，0.926）〕，当截断点选择为9.995时，灵敏度和特异度分别为79.4%和89.9%；子宫动脉搏动指数预测子痫前期发生的ROC曲线下面积为0.795〔95%CI（0.700，0.890）〕，当截断点选择为0.715时，灵敏度和特异度分别为82.4%和73.3%（见图1）。

2.4 联合预测分析结果 将sFlt-1/PLGF与子宫动脉搏动指数两个指标联合起来以提高预测价值。联合预测的方式包括并联和串联，并联灵敏度为97.06%，特异度为65.80%；串联灵敏度为64.71%，特异度为97.41%。

3 讨论

PLGF为促细胞生长因子，属于血管内皮生长因子（VEGF）家族成员，主要生物学功能是诱导血管内皮细胞增殖、迁移、激活，促使胎盘血管的生成，抗血管内皮细胞凋亡，促进滋养细胞的增殖，增加血管通透性，维持妊娠过程中胎盘正常的血供和功能［4］。sFlt-1是血管内皮生长因子的抑制性受体，是抗血管生成因子的一种，主要由胎盘产生［4］。其通过与血管内皮生长因子受体-1（Flt-1）竞争性结合VEGF，阻断VEGF的生物学活性，影响血管壁的完整性和通透性，导致胎盘血管生成障碍［4］。PLGF与抗血管生成因子sFlt-1通过与受体相互作用产生对抗作用，从而影响胎盘血管螺旋动脉的塑形过程，进而影响胎盘的灌注量，导致疾病的发生发展［5］。研究显示，单独使用sFlt-1或PLGF预测子痫前期的发生，效果都不理想［2-3］，sFlt-1升高和PLGF降低导致了内皮损伤，子痫前期的发生与出现临床症状前5周sFlt-1水平升高和孕13～16周PLGF水平降低有关，孕早期血清中sFlt-1/PLGF的升高可以预测子痫前期发生的风险［6］。

表1 3组一般资料的比较（x ±s）Table 1 Baseline characteristics of the control group and mild and severe preeclampsia groups

表2 3组孕妇sFlt-1/PLGF和子宫动脉搏动指数的比较（x±s）Table 2 Value of sFlt-1/PLGF ratio and uterine artery PI in the control group and mild and severe preeclampsia groups

图1 sFlt-1/PLGF和子宫动脉搏动指数预测子痫前期的ROC曲线Figure 1 ROC curve of sFlt-1/PLGF ratio and uterine artery PI for the prediction of preeclampsia in the second trimester of pregnancy

正常妊娠状态下，滋养细胞从孕5～7周开始对子宫螺旋动脉进行侵袭，使动脉管腔扩张、管壁失去弹性，血管阻力下降，此过程可持续至孕22～28周［7］。与此同时，子宫动脉由非妊娠时的高阻低排状态转变为妊娠后的低阻高排状态，动脉由非妊娠时的屈曲状态逐步变直、管腔扩大、血流量增加、流速加快［8］。但对于子痫前期的孕妇，滋养细胞的侵袭能力显著减弱，使子宫-胎盘循环仍处于高阻低排状态［8］。血流阻力指标明显增高，子宫动脉多普勒频谱显示为舒张期血流速度明显降低，呈现高阻力血流改变的特征，此时子宫动脉搏动指数升高［8］。

子痫前期的早期预测，对疾病的诊治具有重要意义。关于预测指标，由于子痫前期的病因复杂、临床表现多样，目前任何单一的检测指标，如血清学指标、多普勒超声指标、基因检测指标，都不能准确地预测子痫前期的发生发展，因此探索采用多个指标建立联合预测模型显得尤为重要。研究显示，子痫前期患者在妊娠中晚期的sFlt-1/PLGF高于正常妊娠者［9-10］。本研究结果显示子痫前期孕妇较对照组的sFlt-1/PLGF高，且重度子痫前期组的血清sFlt-1/PLGF高于轻度子痫前期组，轻度子痫前期组血清sFlt-1/PLGF高于对照组。本研究还发现，轻度子痫前期组在孕22～24周时子宫动脉搏动指数高于对照组，重度子痫前期组的子宫动脉搏动指数高于轻度子痫前期组及对照组，提示子痫前期在发病前子宫动脉搏动指数已有升高，可作为子痫前期预测的指标。既往研究显示，胎盘生长因子（PGF）、不对称二甲基精氨酸（ADMA）、sFlt-1联合子宫动脉搏动指数预测子痫前期的阳性预测值（80.9%）高于子宫动脉搏动指数单独预测的阳性预测值（61.5%）［11］。袁小松等［12］的研究表明，sFlt-1/PLGF截断点为11.0时，预测子痫前期的灵敏度和特异度分别为为84.0%和97.9%。本研究分别绘出sFlt-1/PLGF和子宫动脉搏动指数预测子痫前期的ROC曲线，找出最佳截断点，并计算出联合预测（串联和并联）的灵敏度和特异度，结果表明并联可增加预测的灵敏度，串联可增加预测的特异度。

作者贡献：蔡莉娜负责收集病例、分析数据及撰写论文；刘剑波、吴树彪负责收集病例和分析数据；朱宝菊负责分析数据和论文修改。

本文无利益冲突。

［1］谢幸，苟文丽.妇产科学［M］.8版.北京：人民卫生出版社，2013：66.

［2］STAFF A C，HARSEM N K，BRAEKKE K，et al.Maternal，gestational and neonatal characteristics and maternal angiogenic factors in normotensive pregnancies［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，143（1）：29-33.DOI：10.1016/j.ejogrb.2008.11.003.

［3］SCHLEMBACH D，WALLNER W，SENGENBERGER R，et al.Angiogenic growth factor levels in maternal and fetal blood：correlation with doppler ultrasound parameters in pregnancies complicated by pre-eclampsia and intrauterine growth restriction［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2007，29（1）： 407-413.DOI：10.1002/uog.3930.

［4］TINNAKOM C，ROMERO R，KIM Y M，et al.Plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated prior to the clinical diagnosis of pre-eclampsia［J］.The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine，2005，17（1）：3-18.DOI：10.1080/14767050400028816.

［5］MEHENDALE R，HIBBARD J，FAZLEABAS A，et al.Placental angiogenesis markers sFlt-1 and PLGF：response to cigarette smoke［J］.Am J Obstet Gynecol，2007，197（4）：363. DOI：10.1016/j.ajog.2007.06.025.

［6］PEDERSEN N G，JUUL A，CHRISTIANSEN M，et al.Maternal serum placental growth hormone，but not human placental lactogen or insulin growth factor-1，is positively associated with fetal growth in the first half of pregnancy［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2010，36（5）：534-541.DOI：10.1002/uog.7727.

［7］MAYNARD S E，MIN J Y，MERCHAN J，et al.Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1（sFltl）may contribute to endothelial dysfunction，hypertension，and proteinuria in preeclampsia［J］.J Clin Invert，2003，111（5）：649-658.DOI：10.1172/JCI17189.

［8］MORRIS E A，HALE S A，BADGER G J，et al.Pregnancy induces persistent changes in vascular compliance in primiparous women［J］.Am J Obstet Gynecol，2015，212（5）：633.DOI：10.1016/j.ajog.2015.01.005.

［9］LEVINE R J，MAYNARD S E，QIAN C，et al.Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia［J］.N Engl J Med，2004，350（7）：672-683.DOI：10.1056/NEJMoa031884.

［10］何淑琼，颜建英.sFlt-1及PLGF与子痫前期发病的关系［J］.国际妇产科学杂志，2016，39（3）：271-275.DOI：10.3969/j.issn.1674-1870.2012.03.017.

HE S Q，YAN J Y.sFlt-1，PLGF and their role in pathogensis and prediction of preeclampsia［J］.Journal of International Obstetrics and Gynecology，2012，39（3）：271-275. DOI：10.3969/j.issn.1674-1870.2012.03.017.

［11］卞政.人血清PGF，sFlt1，ADMA及子宫动脉搏动指数联合预测子痫前期的研究［D］.上海：复旦大学，2010.

［12］袁小松，魏梓雯，蒋丽霞，等.可溶性血管内皮生长因子受体-1与胎盘生长因子的比值预测子痫前期的价值［J］.江苏医药，2013，39（14）：1641-1643.

YUAN X S，WEI Z W，JIANG L X，et al.Value of a ratio of sFlt-1 to PLGF in prospecting the preeclampsia［J］.Jiangsu Medical Journal，2013，39（14）：1641-1643.