真实世界参芎葡萄糖注射液治疗慢性肾衰竭联合用药特征分析❋

赵明明，谢雁鸣，刘 峘△，张 寅，贾萍萍，庄 严

(1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700； 2. 中国中医科学院西苑医院，北京 100091； 3. 中国人民大学统计学院，北京 100872； 4. 中国人民解放军海军总医院，北京 100048)

慢性肾脏病被定义为肾小球滤过率小于60 ml/(min·1.73 m2)和或肾脏损伤超过3个月，肾脏损伤指标包括白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管功能障碍导致的电解质异常或其他异常、组织病理学异常、影像学检查提示的肾脏结构异常以及肾移植经历[1]。慢性肾衰竭则是指慢性肾脏病进展到后期，肾小球滤过率下降及与此相关的代谢紊乱和临床症状组成的综合征。一项纳入47204人的横断面研究表明，我国约有1.2亿慢性肾脏病患者，占总人数的10.8%[2]。慢性肾衰竭属于中医“溺毒”“癃闭”“关格”“肾劳”“虚劳”等范畴，现阶段多种中成药应用于慢性肾衰竭的治疗疗效显著。参芎葡萄糖注射液临床多用于闭塞性脑血管疾病以及其他缺血性血管疾病，研究发现参芎葡萄糖注射液也可降低慢性肾脏病患者血肌酐及尿蛋白定量[3]，改善慢性肾衰竭患者肾功能[4]，调节肾脏微循环状态[5]。为了解真实世界中慢性肾衰竭住院患者参芎葡萄糖注射液中西药联合应用情况，从中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的医院信息管理系统(hospital information system, HIS)数据仓库中，提取至少应用过1次参芎葡萄糖注射液的患者信息进行分析。

1 材料与方法

1.1 数据来源

数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的基于全国范围内39家三级甲等医院HIS大型集成数据仓库，其中应用参芎葡萄糖注射液的医院共19家，提取至少应用过1次参芎葡萄糖注射液的住院患者信息共8318例。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：出院西医诊断为慢性肾衰竭。排除标准：年龄≥100岁；住院天数≥365 d；剔除满足以上两者之一者。根据纳入与排除标准，最终纳入慢性肾衰竭患者683例，占应用参芎葡萄糖注射液住院患者人群的8.21%。

1.3 数据规范化

研究数据来源于19家三甲医院，为便于统计结果分析，研究者与数据管理专业人员合作，首先对数据进行规范化处理，疾病诊断标准化参照《国际疾病分类标准编码》(ICD-10)以及《中医临床诊疗术语·证候部分》；药物名称按照药品说明书进行标准化，化学药品按药理作用分类，中成药按功能主治进行分类[6]。

1.4 统计学方法

采用统计软件SAS 9.2/SPSS 18.0对患者基本信息进行描述性分析，计数资料以频数与百分位数表示，联合用药采用SPSS Clementine12.0进行关联规则分析，并应用Microsoft Office Excel 2003辅助作图。

2 结果

2.1 一般信息

应用参芎葡萄糖注射液的慢性肾衰竭患者18～45岁最多，共336例占49.19%；其次是45～65岁，203例占29.72%。除外性别缺失患者17例，男性397例占59.61%，女性269例占40.39%，男性患者多于女性患者。

2.2 联合用药

表1、2显示，纳入的683例慢性肾衰竭患者均有用药记录，共联合应用380种西药与98种中成药。

2.3 联合用药关联规则分析

2.3.1 参芎葡萄糖注射液联合中成药及中药功效类别关联规则分析 表3显示，联合2种中成药应用病例数最多者为“参芎葡萄糖注射液+黄葵胶囊+金水宝胶囊”，联合3种中成药应用病例数最多者为“参芎葡萄糖注射液+黄葵胶囊+丹红注射液+金水宝胶囊“，联合4种中成药应用病例数最多者为“参芎葡萄糖注射液+黄葵胶囊+丹红注射液+肾炎消肿片+金水宝胶囊”。图1显示，补益剂、化湿浊剂、化痰剂、活血化瘀剂、利湿剂、清热剂、消肿利尿剂的联合应用较为常见。

表1 参芎葡萄糖注射液最常见联合用药比较(前5种)

表2 参芎葡萄糖注射液最常见按药理作用联合用药比较(前5类)

表3 参芎葡萄糖注射液与多种中成药联合应用比较

图1 参芎葡萄糖注射液联合中药功效类别多项关联分析注：联合应用病例数≥5.73%者用粗线表示，联合应用病例数≤1.32%以下者用虚线表示，介于两者之间者用细实线表示。1.补益剂； 2.利湿剂； 3.祛风除湿剂； 4.活血化瘀剂； 5.化湿浊剂； 6.化痰剂； 7.清热剂； 8.消肿利尿剂； 9.解表剂； 10.健脾利湿剂

2.3.2 参芎葡萄糖注射液联合西药及西药药理类别关联规则分析 表4图2显示，联合2种西药应用病例数最多者为“参芎葡萄糖注射液+甲泼尼龙+呋塞米”，联合3种西药应用病例数最多者为“参芎葡萄糖注射液+甲泼尼龙+螺内酯+呋塞米“，联合4种西药应用病例数最多者为“参芎葡萄糖注射液+甲泼尼龙+葡萄糖酸钙+螺内酯+呋塞米”。参芎葡萄糖注射液联合西药药理类别多项关联分析，补钙药、钙通道阻滞药、抗生素类药、利尿药、肾上腺皮质激素类药、止血药、质子泵抑制剂联合应用较为常见。

2.3.3 参芎葡萄糖注射液联合中药功效类别

图2 参芎葡萄糖注射联合西药药理类别多项关联分析注：联合应用病例数≥26.6%者用粗线表示，联合应用病例数≤13.7%以下者用虚线表示，介于两者之间者用细实线表示。1.补钙药； 2.抗生素类药； 3.肾上腺皮质激素类药； 4.钙通道阻滞药； 5.抑酸药； 6.利尿药； 7.质子泵抑制剂； 8.抗心律失常药； 9.止血药； 10.血管紧张素受体拮抗药

与西药药理类别多项关联分析 图3显示，参芎葡萄糖注射液与补钙药、抗生素类药、利尿药、肾上腺皮质激素类药、补益剂、活血化瘀剂联合应用较为常见。

表4 参芎葡萄糖注射液与多种西药联合应用情况

图3 参芎葡萄糖注射液联合中药功效类别与西药药理类别多项关联分析注：联合应用病例数≥34.2%者用粗线表示，联合应用病例数≤9.69%以下者用虚线表示，介于两者之间者用细实线表示。1.补益剂； 2.利湿剂； 3.活血化瘀剂； 4.清热剂； 5.消肿利尿剂； 6.补钙药； 7.抗生素类药； 8.肾上腺皮质激素类药； 9.钙通道阻滞药； 10.利尿药

3 讨论

参芎葡萄糖注射液临床可用于慢性肾小球肾炎[7]、早期糖尿病肾病[8]、慢性肾衰竭[9]等多种肾脏疾病的治疗，通过多种机制减少尿蛋白和保护肾功能。参芎葡萄糖注射液可改善肾病患者血液流变学，降低血小板计数以及血小板黏附率，减少纤维蛋白原，延长凝血酶原时间[10]；可改善肾病综合征患者血液循环高凝状态[11]，也可改善透析患者血小板功能，调节血小板活化[12]。作为参芎葡萄糖注射液药物组分来源的丹参，可通过下调Ⅳ型胶原蛋白、转化生长因子β1的表达，缓解肾脏纤维化[13]，同时下调水通道蛋白2的表达，抑制肾小管对水的重吸收，减轻肾组织损伤，体现“活血利尿”的作用[14]；川芎可抗自由基损伤，抗血小板聚集，抗细胞外基质聚集，提高腹透效率，从而保护肾功能[15]。

研究发现，14.4%慢性肾脏病患者合并有心血管疾病[16]，慢性肾脏病是心血管疾病的独立危险因素[17]，同时心血管疾病也反映了慢性肾脏病的严重程度，因心血管疾病死亡的慢性肾脏病患者多于进展到终末期肾脏病的患者。同时慢性肾脏病过程中，患者常伴有认知功能障碍，甚至在疾病早期就可出现认知功能下降，尤其影响方向感、注意力以及语言能力[18]。认知功能的下降可能是肾脏疾病过程中血管损伤(糖尿病、高血压)、生理病理改变(尿毒症、抑郁)和药物副作用等导致，与肾小球滤过率下降以及尿白蛋白肌酐比升高相关[19]。参芎葡萄糖注射液或可改善慢性肾衰竭患者心脑功能，延缓疾病进展，提高患者生活质量。

慢性肾衰竭的基本病机为本虚标实，主要表现为气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证4个正虚证型以及水湿证、湿热证、血瘀证、溺毒证4个邪实证型。其治疗首先是积极治疗原发病，其次是避免及纠正慢性肾衰竭进展的危险因素，包括严格控制血压、血糖，降低蛋白尿、调节血脂、饮食控制以及改善生活方式，最后还要防治并发症[20]。慢性肾衰竭以正虚为主，随病情进展可出现气机升降失司，浊邪壅塞三焦，兼有水气、湿浊以及血瘀，出现纳差、恶心、呕吐、尿少等下关上格等症状[21]，治疗应以补脾肾之气为根本，清化湿热瘀血为佐治[22]。肾脏纤维化是多种肾脏疾病进展到慢性肾衰竭的共同通路，肾脏纤维化过程中，血流动力学的改变以及肾脏病理的改变都可归结于血瘀证[23]。参芎葡萄糖注射液具有活血化瘀功效，可改善血瘀证血液流变学[24]。参芎葡萄糖注射液联合补益剂应用最多，符合慢性肾衰竭本虚标实、本虚为主的基本病机；联合活血化瘀剂应用也较多，协同增效并改善肾脏血液流变学以及纤维化。

防治呼吸道、泌尿系等感染，可减少慢性肾衰竭患者肾功能急剧恶化的风险，并可延缓慢性肾衰竭的进展，因此慢性肾衰竭患者多应用抗生素类药，临床应选用无肾毒性或肾毒性较小的抗生素。激素类药应用于慢性肾衰竭的治疗也较多，临床应用需考虑原发疾病以及肾小球滤过率。慢性肾衰竭的中西医治疗均重视调理水液代谢，利尿剂及消肿利尿剂均应用较多。慢性肾衰竭患者多有高血压及水液代谢障碍表现，利尿药可促进肾脏排尿来降低血压，缓解水肿症状。同时研究发现，呋塞米能够通过调节血钙与磷酸盐的水平抑制心肌钙化及心肌肥厚，延缓慢性肾衰竭的进展[25]。

本数据来源于HIS数据库，具有数据真实、数据量大等特点，便于分析真实世界参芎葡萄糖注射液的应用情况。但由于数据来源于19家医院，数据难免有缺失以及不统一之处，存在一定的混杂因素，限制了研究结果的客观性。针对该现象，分析之前已对数据进行了标准化处理，以期得出最为准确的结果。

参芎葡萄糖注射液应用于慢性肾衰竭的治疗有一定的临床价值，或可缓解慢性肾衰竭患者心血管病变以及改善认知功能，中西药物的联合应用基本符合治疗指南及本虚标实的基本病机。但报道显示，参芎葡萄糖注射液可引起皮肤瘙痒、皮疹、过敏样反应、心悸、恶心等多种不良反应[26]，临床应用应密切观察不良反应并及时处理。参芎葡萄糖注射液应用于慢性肾衰竭治疗的确切临床价值以及更精准的联合用药方案，需要进一步的临床研究论证。

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