让骨髓移植更简单

王君平 钟艳宇

前不久，北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任黄晓军，正是凭借他领衔的课题组针对白血病治疗所提出的“北京方案”，第二次登上了国家科学技术奖励大会的领奖台。

治疗白血病，造血干细胞移植（俗称骨髓移植）是有效治愈方式之一，但按传统理论，“人类白细胞抗原全合同胞始终作为首选供者”，骨髓移植需要供者和接受者的人类白细胞抗原一致，否则极易发生严重排异反应，但寻找移植配型犹如大海捞针，骨髓供体来源不足成为世界性难题。

黄晓军则提出，“骨髓移植不用再全相合配型”，解决供者来源问题，单倍型是最好方案。单倍型移植即在父母与子女之间、堂表亲之间的移植，只要求人类白细胞抗原配型部分相合，该技术将为需要进行造血干细胞移植但又找不到全相合配型的患者，提供了更多救治机会。这一技术方案被国际同行称为“北京方案”。

黄晓军带领团队从十几年前就开始在半相合配型移植领域进行研究。骨髓干细胞中的T细胞，是难以跨越的障碍。T细胞具有很强的攻击性，既会攻击患者体内的正常细胞，导致抗宿主病，也能杀死肿瘤细胞，成为患者重建免疫的支点。能“镇得住”T细胞的，是一种叫作粒细胞集落刺激因子的药物。它能将骨髓里的造血干细胞赶到外周血中，让T细胞变“乖”，再加上一种短暂抑制T细胞功能的药物抗胸腺球蛋白药，形成了“北京方案”的雏形。2014年，凭借这一方案，黄晓军临床实现了抗白血病作用与移植物抗宿主病分离，提高了造血干细胞移植的安全性和有效性，第一次登上了國家科学技术奖的领奖台。

如今，“北京方案”治疗急性白血病和重型再生障碍性贫血患者的总体生存率达75%～89%，取得与同胞全合移植一致的疗效，使单倍型相合供者可以替代全合同胞供者，“实现人人都有造血干细胞移植供者”。目前，由黄晓军领衔的北京大学人民医院血液科，已成为全球最大的单倍体移植中心，也是患者移植生存率最高的移植中心。“北京方案”推广至全国92家移植中心及法国、意大利等10余家海外中心。

但是，单倍型移植的广泛应用带来新问题：谁是最好的造血干细胞移植供者？单倍型移植是否能作为首选而不仅是人类白细胞抗原同胞全合移植的后备补充？

黄晓军课题组进行了对比研究，一类是北京大学人民医院等514例人类白细胞抗原同胞全合移植，一类是685例“北京方案”单倍型移植病例，两种类型3年无病生存率分别为74%和75%；供者则优选年轻、男性、ABO血型相合的对象。

“临床研究发现，单倍型移植与经典同胞全合移植疗效一致，移植模式不是影响患者生存的主要因素。对于患者来说，人人都有供者的时代真正来临。”黄晓军说，最新研究预期，骨髓移植将进入一个根据患者具体病情，分层乃至个性化供者选择的“精准”时代。

“我的近期目标是做更好的移植，但真正的梦想是消灭骨髓移植。”黄晓军说。

提高疗效 创建个性化移植方案

项目组针对移植物CD4/CD8比例筛选出的移植物抗宿主病高危人群，予小剂量激素强化免疫抑制的预防新方案，使高危人群II-IV度移植物抗宿主病发生率由48%降至21%。《J Clin Oncol》同期配发专论：“为新的GVHD预防方案研发提供了范例，值得其他移植领域仿效”；强化预处理方案+微小残留和移植物抗宿主病双标记指导的移植方案，使难治白血病无病生存率达53%～64%；减低预处理强度的移植方案，使年龄大病人（≥50岁）与年轻病人（<50岁）单倍型相合移植疗效一致，使单倍型相合移植成为治愈重型再生障碍性贫血的有效方案。正是针对不同状态、不同年龄、不同疾病创建的个性化移植方案，显著提高单倍型相合移植疗效。

突破瓶颈 优化供者选择原则

“单倍型相合移植体系”克服了人类白细胞抗原（HLA）不合对移植疗效的影响，突破传统供者选择限制；供者特异性HLA抗体是导致移植排斥主要原因，创建了首选供者特异性HLA抗体阴性、年轻、男性单倍型供者的优化选择原则。《Blood》同期配发专论：“全球50%以上单倍型移植采用北大建立的体系，供者选择原则将使众多病人受益”。成果同时写入英国免疫遗传学会《HLA配型和供者选择指南》。

构建屏障 创立感染防治体系

“北京方案”通过利妥昔单抗+过继细胞治疗的序贯方案，使移植后EB病毒相关淋巴细胞增殖性疾病完全缓解率达91%；二级预防使移植后真菌感染的复燃率降至8%。项目组建立适合单倍型移植特点的感染防治体系，为“北京方案”疗效的提高提供保障，该成果成为中国血液抗真菌指南的基础，被写入美国、欧洲、意大利等国指南和共识。

国际推广 “人人有供者”成为可能

“北京方案”推广至全国92家移植中心及法国、意大利等10余家海外中心，10000余病人受益。第一完成人作为主席主办国际学术组织年会6次，国内学术会议9次，累计培训医生11800人次；本项目成果纳入欧美8项国际领域指南/共识，主编3项国内领域指南/共识，同时编入国际权威造血干细胞移植教材、欧洲血液学协会继续教育教材；在国际范围内进行了推广，推动了全球单倍型移植的快速发展。