磁共振功能性成像用于胶质瘤术前术中的研究进展

熊佳佳，于韬

胶质瘤(gliomas)是发生于神经外胚层的肿瘤，起源于神经胶质细胞，是颅内原发性肿瘤中发病率最高的肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的27%，在恶性肿瘤中高达80%左右[1]，依据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分级系统，分为4级，Ⅰ～Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ～Ⅳ级为高级别胶质瘤。临床上在进行病理组织确诊前，影像学检查如CT和MRI是其诊断的主要方法，与CT相比，MRI能够多序列、多参数、多平面成像、无骨伪影干扰和具有高的组织分辨力等优点。其主要治疗方式为手术切除，在保护脑功能区的情况下提高手术全切率一直是临床面临的挑战。完全切除肿瘤很困难，术后复发率高，随着分子影像的逐渐发展，磁共振功能成像，包括磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和血氧水平依赖性功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)等体现了在脑胶质瘤的诊断、恶性程度分级和疗效评价方面独特优势，还能进一步确定肿瘤与皮质功能区和白质纤维束的关系，对肿瘤的术前计划、术中处理有着非常重要的指导作用，从而避免了术后损伤，降低手术并发症，降低复发率，改善预后。

1 常规MRI对胶质瘤的诊断与术前规划及术中监测

1.1 术前诊断胶质瘤并分级判断

常规MRI在中枢神经系统应用较为成熟，多方位和三维成像能够更准确地定位病灶，能够准确评估胶质瘤的部位、大小、形态、边界、瘤周水肿等，MRI诊断胶质瘤的敏感性较高，特别是结合增强扫描，能清晰地显示出病变蔓延的范围、形态，从而对胶质瘤进行分级[2]。

1.2 术中指导手术并判断肿瘤边界

对于WHO Ⅰ级局灶性神经胶质肿瘤如毛细胞型星形细胞瘤一般可以完全手术切除，WHO Ⅱ级胶质瘤，通常表现为弥漫浸润性增长模式并有演变为Ⅲ级或Ⅳ级胶质瘤的倾向，单纯手术治疗完全缓解是不可能的[3]，对于WHO Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤需以手术治疗为主，辅以放化疗治疗。故术前准确诊断病情，区别高级别与低级别胶质瘤是进行最优手术规划的前提，术中辅助检查如术中B超、术中MRI (intraoperative magnetic resonance imaging，iMRI)和正电子发射计算机断层扫描(positron emission computed tomography，PET)等能在手术的同时实时提供影像学资料，从而有助于精确切除肿瘤。

iMRI自1996年哈佛大学Alexander等[4]第一次报道用于指导神经肿瘤的手术以来，显示出极大优势，我国最早引进术中磁共振技术的是上海华山医院和解放军总医院，iMRI能消除脑移位影响而提高肿瘤全切率，确定正确的手术入路，准确定位颅脑深部微小病变，术中磁共振技术辅助手术治疗胶质瘤与传统神经导航引导下切除术相比，前者全切率明显高于后者，iMRI组手术后6个月的无进展生存期明显高于传统组，但12个月的总体生存期没有明显差异[5]。

术中能通过T2WI、FLAIR像和T1WI增强等来突显病灶，确定影像学边界，区别瘤体与瘤周水肿，判断切除是否彻底，随着术中磁共振的不断发展，术中磁共振的场强不断提高，由固定磁体到移动磁体，由一开始的需要移动患者到磁共振室，到现在无需移动患者就能实现实时磁共振成像，由最初的只提供解剖信息到最后与功能信息的融合，进一步丰富了其在胶质瘤手术中的应用。

1.3 术中MRI局限性

虽然iMRI能及时更新导航数据，有效地克服术中“脑漂移”对神经导航的影响，但iMRI的使用成本高，MRI导航手术室的建设比较复杂，需要考虑使用范围、安装运输、结构设计和电磁屏蔽处理等多方面因素，费时长，术中需要在开颅的情况下使用无菌塑料覆盖术区，移动器械等是否会增加感染的机会仍有待研究，在指导累及功能区的手术操作上能力有限，随着功能MRI的不断发展，有望在分子水平提供更多的信息指导胶质瘤的术前术中计划。但功能MRI的术中应用仍然会进一步增加成像时间，增加感染机会。

2 磁共振波谱

2.1 MRS可用于鉴别肿瘤性病变与非肿瘤学病变

MRS能无创检测活体内代谢物信息的变化[6]，MRS可以检测到与肿瘤相关的胆碱代谢物(Cho)水平升高、N-乙酰天冬氨酸(NAA)水平降低和Cho/NAA比值的升高，磁共振波谱越接近正常组织波谱，越倾向于良性病变和发育异常[7]。故可在生化水平早期判断脑功能变化，在脑肿瘤诊断，确定肿瘤边界，分析侵犯程度方面有很大价值[8-9]。

2.2 对胶质瘤恶性程度分级和浸润范围的判断

脑胶质瘤的无创准确分级对于确定正确的治疗计划是非常重要的，在某些情况下可以避免不必要的侵略性手术治疗，董卫敏等[6]研究发现高级别胶质瘤与低级别胶质瘤相比，胆碱/肌酸(Cho/Cr)和CHO/NAA比值要高，高级别组病灶与健侧的代谢物比值 rNAA和rCr明显低于低级别组，提示肿瘤级别越高，神经元破坏越严重，NAA峰下降越明显，恶性胶质瘤出现坏死时会导致Cr峰下降。Raschke等[8]用LCModel软件定量MRS结果将波谱分解成正常和异常组织的比例，以鉴定肿瘤程度，浸润和总体等级，对Ⅱ级和Ⅳ级胶质瘤的鉴别准确性能达到85%。肿瘤的局部浸润与肿瘤复发预后有一定关系，许来艳[10]发现肿瘤周围有水肿组的肿瘤组织、瘤周组织与正常对照组间的NAA/Cr、Cho/Cr和NAA/Cho比值差异均有统计学意义，术后病理证实肿瘤周围水肿和其邻近的组织均见细胞浸润情况，且增强区边缘以外3 cm仍然存在恶性胶质瘤细胞，故对术中水肿区域及周边的MRS检测有重要预测价值。

2.3 术中确定肿瘤边界，识别残余肿瘤

胶质瘤的侵袭能力强，术中显微镜观察的肿瘤边界并非肿瘤的实际边界，完全切除肿瘤困难较大，术中实时MRS有可能成为高场强iMRI的一个重要发展方向，通过对脑胶质瘤手术切缘组织性质的实时分析，引导手术切除范围更逼近实际的肿瘤组织学边界。Roder等[9]发现术中常规MR成像显示可疑的12例肿瘤残留患者中，MRS能正确诊断其中10例组织信号的改变，在所有高级别胶质瘤中，对于强化和不强化的肿瘤残留，MRS均有阳性发现，故MRS虽然能够增加神经系统并发症风险，但也能帮助实现肿瘤全切术，降低复发率。

2.4 MRS的优点及局限性

MRS可以在生化水平鉴别胶质瘤和分类，特异性判断良恶性程度，对于术中残存肿瘤有较高的敏感性和特异性，三维氢质子磁共振波谱成像(3D1HMRSI)的应用将有助于术前肿瘤分级，判断肿瘤浸润范围，将其代谢信息与常规MRI结合整合到导航系统中将有助于提高肿瘤切除程度，但因肿瘤异质性，MRS重复性低，故不能独立诊断，且MRS存在空间分辨力低、检查时间长、易受皮下脂肪和颅骨干扰等缺点。

3 扩散张量成像

3.1 术前计划及判断预后

DTI和纤维示踪技术(diffusion tensor tractography，DTT)能够定性、定量分析神经纤维细微变化，直观三维地显示脑白质纤维与脑肿瘤间的关系及其受侵程度，与经颅磁刺激结合能减少手术时间，癫痫发作，准确定位皮层下功能区，从而在最大程度保护功能区的情况下提高手术绩效，基于经颅磁刺激数据的扩散张量成像纤维示踪(diffusion tensor imaging fiber tractography，DTI FT)越来越多地用于功能区脑肿瘤患者的术前规划和术中指导，基于经颅磁刺激数据的DTI FT与基于三维感兴趣区域的DTI纤维示踪相比，在显示语言相关的纤维束方面，前者优于后者，而单独对于弓形束的显示，基于三维感兴趣区域的DTI纤维示踪显示的更好，表现出其独特优势[11]。基于经颅磁刺激数据的DTI FT还可以用于手术相关的运动障碍的个体术前风险评估，在某些各向异性分数(fractional anisotropy，FA)水平，术后发生相关的短暂或永久性运动功能缺损组与未发生组的高级别胶质瘤患者相比，病变至皮质脊髓束(corticospinal tract，CST)距离有统计学上显著性差异，且病变至CST距离≥12 mm的患者未发生任何新的手术相关的永久性麻痹[12]。故随着DTT技术的不断发展，能识别哪些病人可以完全手术切除和手术获益最大，有长的生存期，根据术前DTI信息，可以改变治疗策略、制订更精确的治疗计划、降低术后神经损伤和有更好的术后结果。

3.2 判断肿瘤周围受影响的白质纤维类型、区别低级别与高级别胶质瘤

通过DTI显示的肿瘤周围白质纤维束的完整性和走形来协助区别低级别与高级别胶质瘤及制订手术计划，包括四种类型：(1)位移：纤维束信号正常，位置和方向改变；(2)水肿：纤维束信号降低，位置和方向正常；(3)浸润：纤维束信号降低并中断；(4)破坏：纤维束信号消失。对于不同患者可组合出现[13]。一般胶质瘤级别越高对纤维束的破坏越严重。

3.3 术中指导

DTI和DTT在指导胶质瘤手术时，能够矫正纤维束移位，最大化切除肿瘤，减少术后神经功能损伤，提高手术安全性。椎体束属于皮质脊髓束传导通路，是重要白质纤维束，涉及椎体束的脑肿瘤切除后，各级肢体运动功能障碍发生几率高，故术中在不损害椎体束的情况下最大切除肿瘤至关重要。刘俊华[14]研究应用DTI 重建以有效锥体束(effetive fibers of pyramidal tract，EPT)为主的脑白质纤维束，优化手术入路，指导术中最大限度地切除肿瘤并保护EPT的试验组，与在常规磁共振图像指导下行肿瘤切除的对照组相比，肿瘤全切率没有明显差异，但是术后功能致残率和KPS评分均有显著差异，说明DTI技术对于累及EPT的胶质瘤，术前可提供病灶与EPT间的三维解剖信息，指导术者最大范围切除肿瘤的同时保护EPT。从而明显降低术后致残率，改善患者术后生活质量。

3.4 DTI的优点及局限性

DTI能够三维地显示肿瘤与周围纤维束的关系，判断白质纤维的形态、方向、走形及受累情况，术前个体化评估手术相关运动风险，术中指导手术以免损伤重要白质纤维束，从而能够明显降低术后并发症。但DTI仍存在对磁场的均匀性要求较高、患者的不配合会导致伪影的发生和近颅底发生伪影多等缺点。

4 血氧水平依赖性功能磁共振成像

4.1 术前定位功能区及识别肿瘤相关成分

BOLD-fMRI成像在确定皮质功能区的应用目前越来越用于临床术前评估，刘宁等[15]发现BOLD-fMRI功能成像所获得结果与术中对大脑皮层直接电刺激所获得的结果具有较高的一致性，能够在术前直观的定位运动及语言等功能区位置，评估手术的可行性，并且能够根据拟肿瘤切除边缘与主皮层功能区的距离判断术后并发症。

目前，大多数研究者通过BOLD-fMRI观察肿瘤与功能皮质的关系从而指导手术，主要集中在肿瘤周围脑皮质研究上，而静息状态血氧饱和度依赖性fMRI (resting state fMRI，RS-fMRI)可用于研究肿瘤相关成分，从而区分肿瘤组织与非肿瘤组织，低级别与高级别胶质瘤。Wu等[16]发现SIC(信号强度相关)在低级别胶质瘤组高于高级别组，fALFF(低频振荡振幅分数)同样能区别低级别与高级别胶质瘤，故可用于术前分级，指导手术计划，一般肿瘤区域与周围正常区域相比表现为更加明亮的形态特征，更高的RS-fMRI信号，故术中应用可以提高肿瘤全切率，RS-fMRI可以在不依赖患者执行任务活动能力的基础上实现功能成像，未来将会有更大的临床应用空间。

4.2 术中指导手术

传统上是通过术中唤醒麻醉，皮层诱发电位及皮层电刺激等侵入性方法定位参与运动、感觉、语言和认知功能的皮质区和皮层下通路，然而这些有创方法需要更大的开颅空间从而增加患者手术损伤。BOLD-fMRI术中定位功能区更加无创简便，能够减少侵入性方法导致的癫痫发作，且传统方法不能区分肿瘤边界，特别是低级别胶质瘤，从而导致肿瘤残留或是过多切除正常脑组织，降低低级别胶质瘤的中位生存期[17-18]。

4.3 BOLD-fMRI的优点及局限性

BOLD-fMRI具有非侵袭性、无放射性、空间分辨率高、可重复应用等优点，而且在定位脑功能活动区方面具有较高的敏感性，因此是最早应用于临床脑肿瘤患者术前功能区定位的影像学技术[19]。RS-fMRI还能在静息态对肿瘤组织进行定位。然而，BOLD-fMRI是通过血氧饱和度的对比变化而成像的方法，不能直接显示神经元的活动，因此血管的状态将影响成像的结果，胶质瘤血氧消耗增加以及肿瘤区域血管增生将影响周围功能区的BOLD信号精度。患者的不配合及运动也会导致BOLD-fMRI不能显示皮质的功能活动。BOLD-fMRI能可靠定位皮层功能区，但不能提供皮层下纤维束的位置和完整性等信息，皮层下纤维束对避免术后神经损伤非常重要，因此术前结合BOLD和DTI将是临床趋势，BOLD和DTI的术中联合应用可以个性化提供上述重要高级神经功能区的皮层投影的分布和位置信息。

4.4 DTI与BOLD-fMRI联合用于对胶质瘤的诊断与术前计划及术中监测

术前结合BOLD和DTI能够让外科医生在了解肿瘤周围功能信息的基础上了解肿瘤与周围的连接关系。通过DTI与BOLD-fMRI术前获得运动区和锥体束图像信息，并用导航系统重建，然后投影到显微镜下，在显微镜下进行导航手术，并记录手术前后的肌力变化、运动功能、Karnofsky性能评分(KPS)和手术并发症，发现结合BOLD-fMRI、DTI和功能神经导航用于功能区肿瘤手术是可行的，有助于最大限度地切除病变，减少神经损伤和手术后恢复[20]。联合使用fMRI-DTI和直接电刺激指导功能区脑肿瘤相比于只使用神经导航能显著提高肿瘤切除程度，降低手术相关缺陷的风险，改善生存率[21]。有研究对48例涉及语言功能区的胶质瘤患者进行iMRI功能神经导航，BOLD-fMRI用于描绘Broca和Wernicke功能皮层，扩散张量成像行纤维示踪描绘弓状纤维束，将重建的语言结构融合到导航系统指导手术，79.2%完成肿瘤全切术，20.8%行次全切术，只有一例发展为远期新发语言功能障碍[22]。胶质瘤对瘤周水肿区的浸润会影响FA值，单独运用DTI得到的纤维束图像会受到FA阈值的选择、种子点的选择、个体差异、肿瘤对正常组织的破坏等多方面的影响，故应联合多种功能影响来合理化的进行术前评估和术中监测。逐渐提高手术效率，避免二次手术。且多模态(T1 MRI、fMRI和DTI)深度学习功能的术前应用，在预测高级别胶质瘤生存时间方面发挥重要作用，预测准确性达到89.9%，从而能为术前治疗计划提供必要的指导[23]。

5 结语

MRI功能成像的不断发展，使位于脑功能区和脑深部的胶质瘤患者手术安全性、精确性大幅度提高，方便了术前准确分级、制定合适手术计划，术中实时指导纠正脑组织移位，发现未切除的残余肿瘤，提高手术成功切除率，联合运用能够避免对肿瘤周围重要的神经、血管和语言运动功能区的损伤。降低术后损伤，但同时存在成像时间长，影像失真等问题，未来更好的结合各自优势，综合运用各种磁共振技术仍然是一项巨大挑战。

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