2型糖尿病患者认知障碍的神经影像学研究进展

周燕，王晓明

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)伴认知障碍患者脑改变主要包括脑萎缩、脑微血管病变、脑血流量改变、脑白质病变等[1]。早期关于T2DM患者脑改变的研究主要集中于脑结构方面，近年除了对脑结构性改变研究的不断深入，反映脑功能、脑代谢改变的研究也逐渐增多，且大多应用较先进的磁共振技术进行脑活动及代谢等方面的监测。笔者将对T2DM患者认知障碍相关影像学研究现状做一综述。

1 T2DM患者认知功能障碍相关影像表现

1.1 脑萎缩

导致伴有认知功能障碍的T2DM患者脑萎缩的主要原因为脑内糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)的累积。脑内AGEs水平升高可以促进细胞外淀粉样斑块沉积和细胞内tau神经元纤维缠结形成，而淀粉样斑块与神经元纤维缠结对神经元具有直接的细胞毒性作用，促进炎症反应、细胞氧化及减少脑血流量，从而引起脑萎缩[2]。

影像学通过基于体素的形态学分析对全脑容积及灰、白质的体积进行研究，已经证实脑萎缩与执行能力或处理速度存在相关性[3]，并发现T2DM患者脑萎缩速度较正常人快三倍，其中以杏仁核和海马萎缩较为突出[4]，并且Moulton等[5]的研究认为海马萎缩可能是导致认知损伤甚至痴呆的主要原因。然而近年来也有些研究发现T2DM与海马萎缩并无明显相关[6]，Qu等[7]研究指出T2DM患者丘脑、纹状体萎缩更为明显。目前关于糖尿病患者脑萎缩具体分区尚无统一定论，且各实验图像处理技术如处理精度、脑区分割方法等存在差异，并且各实验受试者发病年龄、病程、胰岛素抵抗水平等不同，可能造成上述研究结果之间的差异。上述研究成果显示结构性MRI可以通过对不同脑区的萎缩的量化进而预测T2DM患者脑功能异常。?

1.2 微血管损伤

研究表明脑微血管损伤会导致行为能力降低和显著认知障碍[8]，T2DM患者由于机体内糖脂代谢紊乱，引起毛细血管基底膜增厚、血管内皮细胞损伤、血管舒张能力受损、血小板凝集功能障碍以及脑血管通透性增加等，最终导致微循环障碍[9-10]。然而微血管损伤特征并不是糖尿病所特有，微血管损伤在T2DM认知功能障碍形成中所起作用的重要程度尚未明确[3]。关于脑微血管损伤的影像研究主要包括显示脑微出血、腔隙性梗死、脑白质信号改变以及血管周围间隙增大等方面。

Cordonnier等[11]研究发现T2DM可导致非卒中人群脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)的发生率增高。熊婧彤等[12]应用磁共振磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)技术进一步研究证明CMBs数目与蒙特利尔认知评估量表评测的相关脑功能区得分呈负相关。有研究显示相对于非糖尿病患者，T2DM患者发生卒中的风险增加一倍以上[13]。而Edwards等[14]指出腔隙性脑梗死能够导致认知功能损伤，且涉及多个领域，但认知功能损伤程度随时间推移无明显变化。此外还有研究发现糖尿病患者更易发生早期的白质高信号，血脑屏障破坏导致的血清成分向脑白质渗漏以及脑白质对于炎症反应的敏感性导致白质损伤加剧[9]。虽然目前的研究尚存在CMBs及腔梗灶大小界定、扫描参数设置上差异等问题，但MRI技术已经可以通过显示及量化脑内微血管损伤，研究其与T2DM患者认知功能障碍的相关性。

1.3 脑血流量改变

T2DM患者存在微血管狭窄、闭塞及通透性改变等损伤，而上述血管损伤均可引起脑血流量的改变。影像学上关于脑血流量(cerebral blood flow，CBF)与T2DM认知功能障碍关系的研究有很多。Last等[15]采用动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL）技术研究发现T2DM患者颞叶、额叶CBF下降，且与认知功能障碍相关。而Baltimore老龄化纵向研究在使用15O-water PET成像研究老年人各脑区血流量随时间变化规律时发现，糖尿病是内侧额叶-前扣带回和岛状皮质CBF下降的独立危险因素[16]。另有学者提出在葡萄糖耐量降低阶段的受试者颞上回、眶额叶皮质以及顶下小叶CBF降低明显，在苍白球、额下回和颞中回CBF显著升高[17]。Rusinek等[18]研究发现T2DM患者没有明显的静息态脑灌注降低，但伴有胰岛素抵抗的非T2DM患者与正常对照组相比，脑皮质平均灌注下降约7.5%，原因可能是胰岛素抵抗患者脑血管CO2反应性降低，而动脉血CO2含量下降可引起血管舒张程度减弱和脑血流量的下降。Cui等[19]研究也指出T2DM患者脑灌注不足在很大程度上与胰岛素抵抗水平升高和认知功能障碍相关。由此可见，磁共振相关技术可以通过反映脑血流量的改变，进而预测T2DM患者认知功能障碍风险。

1.4 脑结构性连接改变

由于T2DM患者脑微血管损伤、脑屏障结构破坏、功能减弱导致的离子紊乱，由高血糖引起的Ca2+稳态破坏导致的细胞蛋白水解酶激活，以及胰岛素长期不足等因素最终导致脑白质发生脱髓鞘、脑细胞凋亡和神经元DNA断裂，表现为认知功能的损害[20]。磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术能够检测到水分子随机运动的大小和方向，并通过部分各向异性(fractional anisotropy，FA)、平均扩散率(mean diffusivity，MD)、径向扩散系数(radial diffusivity，RD)及轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)等参数全面反映脑白质内纤维束的完整性及其状态。其中AD是轴突完整性的标志，RD是髓鞘完整性的标志。DTI对白质病变具有高度敏感性，但存在部分容积效应且不能处理非高斯扩散[21]。当结合脑功能成像后，DTI具有功能解剖图的效果，在研究T2DM脑白质微结构改变及探讨其与认知功能障碍相关关系方面具有较高潜力。

已有研究证实T2DM全脑白质纤维束FA值降低，且老年糖尿病患者背侧前额叶皮质、双侧海马、右侧壳核以及左侧后扣带回MD值增加[3，20]。Hsu等[22]的研究显示双侧颞叶白质、扣带回、海马旁回、右侧尾状核、双侧小脑及脑桥白质微结构改变与糖尿病病程有关，即轴突损伤与脱髓鞘病变程度随疾病持续时间延长而加重。海马旁回微结构的完整性在糖尿病患者语言记忆障碍中起着至关重要的作用[23]。额叶和颞后纤维束MD值增加与信息处理速度降低有关，颞叶白质连接破坏与记忆障碍有关[4]。上述研究证明磁共振DTI技术可以显示T2DM患者各脑区脑功能改变，进一步研究T2DM患者认知功能障碍。

1.5 脑功能性连接改变

高血糖可以与炎症和氧化应激途径相互作用，导致微血管病变、神经可塑性损伤，以及胰岛素不足对神经突触的影响，最终导致T2DM患者脑功能性连接损伤[24]。目前用于显示T2DM患者认知功能正常或受损时神经网络功能变化的影像技术主要为血氧水平依赖性功能磁共振成像(blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，Bold-fMRI)，fMRI可以测量局部血流动力学变化，以BOLD信号变化来反映神经突触活动。其中静息态fMRI因可操作性强被广泛应用。

T2DM患者rs-fMRI表现为自发性大脑活动减少且主要累及默认网络(default-mode network，DMN)，Cui等[25]应用独立分量分析方法，证明T2DM患者在静息态存在DMN损伤，且与认知障碍和胰岛素抵抗水平升高有关。这与Musen等[26]的研究结果相符。另有研究发现T2DM患者枕叶和中央后回的低频振幅和局部一致性明显下降，且与视力障碍和感觉丧失有关[27]。此外有研究证明患者在后扣带回和默认网络之间存在连接降低，包括颞中回、额中回和额下回，且颞中回的活动与HbA1c和执行功能呈负相关[26，28]。Xia等[29]的研究发现T2DM患者枕叶静息态神经活动减少与视觉空间功能障碍有关，颞叶活动减少与记忆及语言处理能力障碍有关以及小脑、岛叶活性减少与高级认知功能障碍相关。而Sun等[30]指出T2DM患者早期在眶额叶皮层、内侧前额叶皮层和前扣带回中连接减少，而在枕叶、岛叶、右侧前额叶皮质及后扣带回连接增强，推测可能是早期代偿反应，随疾病进展而丧失。这些研究显示相关脑区连接功能改变是T2DM认知功能障碍的重要病理表现之一，且早于相关临床表现出现，对认知障碍的产生及进展具有一定预测作用。另外是否可以通过改变任务态fMRI的相关参数及运算方法，设计合理的任务形式来实时观察T2DM患者在相同任务条件下各个脑区的活动变化。

1.6 脑代谢改变

T2DM慢性高糖环境会造成神经元及神经纤维损伤，引起突触功能受损、胶质细胞反应性增生及能量代谢活动减低，这些都将导致脑代谢方面的改变[31-32]。目前在体检测组织器官能量代谢的影像学方法是质子磁共振波谱成像，可对脑组织内多种代谢物如肌酸(Cr)、氮-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌醇(MI)、谷氨酸(Glu)等进行定量分析。Cr主要反映能量存储情况；NAA反映神经元的完整性；MI位于星形细胞中，是髓鞘退变的产物；Glu可提示体内糖代谢紊乱[31]。

近年研究发现左侧海马MI和Cr水平升高，指出左侧海马神经元密度不变，神经胶质细胞密度明显减少，并与T2DM患者的认知障碍相关[33]。另张秋娟等[34]研究指出T2DM患者大脑后扣带回Glu升高、NAA降低，且Glu/Cr值降低。Wu等[35]的Meta分析证实T2DM患者额叶及豆状核NAA/Cr值降低，并枕叶及顶叶MI/Cr值升高。上述研究显示脑代谢变化具有区域特异性， 应用磁共振波谱技术可以显示脑代谢异常与T2DM认知功能障碍的相关性。

2 展望

目前T2DM认知功能障碍患者脑结构与脑活动神经影像学的研究有很多，主要集中在对脑各个功能区结构、功能及代谢变化的探讨，关于各脑功能区亚分区的深入研究也在逐渐进行，研究的不断细化更有助于对疾病病理生理的理解。但大多数研究为横断面研究，受试者多局限于中老年人，并且各实验对于图像的处理方式存在差异，大样本的前瞻性纵向研究将会是未来的研究方向。此外影像组学等综合性的研究方法也逐渐被人们应用于糖尿病认知障碍的研究中，可以结合临床、影像及基因等因素对疾病做出更好地预测和诊断。

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