胃癌HER-2的异质性表达和耐药的研究进展

陈洁 王岳君 丁顺安

【摘要】胃癌是一种高发的恶性肿瘤，对它的早期诊断和正确治疗十分必要。现发现，HER-2（表皮生长因子受体）的表达，与胃癌的发生发展有着密切的关系。但由于HER-2突变或异常扩增的异质性，在对晚期胃癌和胃食管连接部腺癌的患者进行诊断和治疗时，存在一定的困难和误区，故本文将从HER-2的异质性表达对胃癌诊治的影响作一综述。

【关键词】胃癌;靶向治疗;HER-2;二代测序

胃癌是癌症中发病率最高的癌症之一，发病率在肿瘤中位居第二，死亡率在肿瘤位居第三[1]，每年有80多万人罹患胃癌，60多万人死于胃癌，其中42.7%是中国人[2]。大多数进展期胃癌无法手术治疗，或是手术治疗后结合多种放化疗，生存率仍不明显改善，总体5年生存率≤ 20%[3]。自从2009年To GA试验首次证实曲妥珠单抗联合化疗可明显提高HER2阳性的晚期胃癌患者的生存期，也拉开了胃癌靶向治疗掀开了新的篇章[4]。故本文将从胃癌中一种重要的分子，HER-2蛋白的表达，阐述胃癌分子表达的异质性，靶向治疗的作用以及存在的问题。

1 HER-2的结构与分子机制

HER-2为胃癌的癌基因之一，此基因于1981年由Sihi等人在大鼠的神经母细胞瘤中首次发现，故也称为Neu基因，因与原癌基因erbB有着很高的同源性，故又称为c-erbB-2基因，此基因可表达HER-2蛋白[5]。HER家族有四种受体：HER-l受体，HER-2受体，HER-3受体，HER-4受体，其中HER-2称为孤儿受体，无相应的特异性配体，必须与其他三种受体之一结合，才能发挥受体作用，HER-2蛋白存在于细胞的细胞膜上，分为胞外受体结合区，跨膜区，胞内蛋白激酶结合区，由蛋白激酶启动下游效应。HER-2的致癌机制为：细胞核内HER-2基因扩增后，导致HER-2蛋白表达增加，HER-2受体异源二聚化增多（所谓异源二聚体，即HER-2与HER-l，HER-3或HER-4结合为二聚体），引起络氨酸激酶自身磷酸化，激活下游信号转导，细胞增殖[6]。

2 胃癌HER-2的异质性

所谓肿瘤异质性，是指同一瘤体里的细胞由不同的细胞亚群组成，表现为同一瘤体内的癌细胞从形态，核型，生物学行为，对药物治疗的敏感性，都表现出不同的特性。1977年Fidler等人从B16黑色素瘤里分离出来转移能力各不相同的几种瘤细胞而提了这一理论。而肿瘤异质性是造成临床肿瘤治疗效果不佳最重要的原因之一，因此，肿瘤异质性对肿瘤诊治的临床理论指导的重要意义函待深入研究。

胃癌细胞同一种瘤体中多数混合有几种不同组织学类型的细胞，如弥漫型胃癌，肠型胃癌，混合型胃癌（Lauren分型），或乳头状腺癌，管状腺癌，粘液腺癌，粘液细胞癌，低分化癌，未分化癌（组织学分类）。有研究表明胃癌组织结构异质性明显，不同标本之间癌组织分化程度，形态结构不尽相同。即使同一病例，在肿瘤中不同的区域，癌组织形态也不尽相同。同时，胃癌发生部位不同，HER-2的表达强度也有差异，胃癌细胞的分化程度也与其有密切关系，高分化胃癌HER-2阳性率高于低分化癌[7]。

据ToGA实验显示，胃癌患者总生存期提升12.0%（13.8vsll.l个月），但相对于乳腺癌总生存期提升23.6% （25.lvs20.3个月）来说效果明显偏低，提示有其他因素决定治疗的有效性和敏感性。Seol等研究认为HER2瘤内异质性的表达与靶向治疗耐药相关，而与乳腺癌相比，胃癌HER2的表达具有更加明显的异质性。不同的报道中胃癌HER-2的阳性表达不尽相同，蛋白过表达率为6%～34%，这可能也与其较高的异质性有关[8]。有研究发现胃癌HER2表达异质性较高的病例集中在蛋白表达呈2+以上的病例，以肠型及胃肠型为主（按照Lauren's分型标准），以乳头状管状腺癌或是高中分化管状腺癌为主（按WHO分类）[9]。

3 胃癌HER2的检测和耐药

FISH是分子遗传学常用的检测技术，具有高灵敏性、高准确性和高稳定性的特点。FISH可以在癌细胞原位分析单细胞核内基因的扩增和异位，因此FISH能直接和准确地判断Her-2基因的状态，被公认为是目前胃癌HER-2基因检测的金标准。免疫组化技术存在一些潜在问题影响了结果的准确性与稳定性，如组织处理和固定过程中使蛋白质变性受到损伤，抗原修复过程中使抗原结构产生变化，不同批次抗体间、不同克隆的抗体、不同厂家之间免疫组化表达的结果不尽相同，组织染色結果判读易受主观性影响，这些问题使HER-2的免疫组化检测结果存在着一定“异质性”。

然而，对曲妥珠单抗的耐药性，无论是新生的还是获得性的，是HER2阳性GC患者治疗中的一个主要挑战，使得他们中的极少数人不能从这种治疗中受益。二代测序（NGS）技术同时和全面的研究不同的遗传改变，突出了不同肿瘤类型的分子异质性。近年来，许多研究已经发表，旨在确定胃腺癌患者的基因组改变[10-13]。通过HER2的过表达和/或扩增鉴定伴随的遗传改变可以帮助理解曲妥珠单抗耐药的机制，因此可以建立新的预后和/或预测性生物标志物，这将改善该亚群的个体化治疗。新的证据表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路激活在多种细胞功能的调节中起关键作用，包括细胞生长、增殖、代谢和血管生成。这种途径可调节并促进胃癌（GC）的作用[l4]，对曲妥珠单抗化疗的AGC患者的OS和PFS有不同程度的负面影响，可用于患者的最佳选择，防止不必要的费用和毒性[17]。

4 胃癌HER-2的靶向治疗

关于胃癌的治疗，自1881年Billroth进行首例胃癌切除后，一个多世纪以来，手术治疗己广泛应用于胃癌的治疗，对于早期胃癌，手术基本可以切除摘掉瘤体，五年生存率为97%，对于进展期胃癌，即使进行了手术切除，仍有一半出现转移和复发，五年生存率仅为30%。随着分子生物学的进展，分子靶向治疗在分子水平上通过抑制肿瘤相关蛋白或基因从而达到治疗目的，为肿瘤治疗开辟了新的道路。在ToGA试验中，根据免疫组织化学（IHC）测定，曲妥珠单抗对HER2高表达的肿瘤患者的总体生存率（OS）益处最大（危险比0.65;中位OS，16.0比11.8个月）[15]。随着对GC的基因组亚型的理解加深，HER2高表达的GC与伴随的基因组改变相关联。根据癌症基因组图谱（TCGA）研究，在ERBB2+GC中共检测到CCNE1、CDK6、EGFR、MET和MYC位点的伴随和复发性局灶性扩增[l6]。有研究表明HER2+GC患者对HER2以外的伴随的基因组畸变有不同的反应，具有CCNE1扩增的肿瘤患者对HER2靶向治疗的应答较少，表明CCNE1扩增可能是HER2导向治疗的负性预测因子[17]。

針对HER2的靶向治疗，如曲妥珠单抗，已经提高了HER2阳性GC患者的生存率;因此，目前被认为是标准方法。然而，并非所有的HER2阳性GC患者受益于先天或后天的抵抗。迄今为止，已经进行了许多旨在确定抗HER2治疗的最佳候选者的研究，但是都需要适当的HER2评价。

5 结论

胃癌是一种异质性明显的肿瘤，发生发展过程中的多种信号通路相互作用，HER2在胃癌领域的研究和发展为胃癌患者提供了新的治疗方案，为胃癌的靶向治疗开辟了道路。随着分子生物学研究的不断发展，胃癌的预后和疗效预测的生物标志物也在不断被发现并研究，这也有待更多III期临床研究的循证医学证据的支持。然而，积极进行胃癌的HER2检测并结合准确的HER2判读，为越来越多的胃癌患者能得到有效的治疗提供保障。

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