TE与TEC辅助化疗方案用于乳腺癌中对Ki—67的影响

门桐林 李雪　袁秀敏　张璐

[摘要] 目的 比较多西他赛联合表柔比星化疗方案（TE）与多西他赛联合表柔比星联合环磷酰胺化疗方案（TEC）在乳腺癌中的效果，及其对Ki-67的影响。 方法 采用随机数字表法将我院肿瘤科乳腺癌患者140例分为TE组（70例）和TEC组（70例）；比较两组疗效、保乳率、毒副反应及Ki-67变化。 结果 TE组RR率（85.71%）、保乳率（11.43%）与TEC组（88.57%、12.86%）比较，差异无统计学意义（P均>0.05）；TE组血小板减少率（5.71%）、白细胞减少率（51.43%）均低于TEC组（28.57%、80.00%），差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后TE组Ki-67阳性率降至45.71%（P<0.05），与治疗后TEC组（41.43%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 以上两种辅助化疗方案在乳腺癌中均有显著效果且效果相当，对Ki-67的影响程度相当，TE方案毒副反应更轻，故建议使用TE方案。

[关键词] TEC；TE；乳腺癌；Ki-67；疗效；毒副反应

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）01-0065-03

Effect of TE and TEC adjuvant chemotherapy on Ki-67 in breast cancer

MEN Tonglin LI Xue YUAN Xiumin ZHANG Lu

Department of Oncology， Shenyang Tenth People's Hospital， Shenyang 110044， China

[Abstract] Objective To compare the efficacy of docetaxel combined with epirubicin chemotherapy（TE） and docetaxel combined with epirubicin， cyclophosphamide chemotherapy（TEC） in breast cancer and their effect on Ki-67. Methods 140 cases of breast cancer in the Department of Oncology in our hospital were divided into two groups including TE group （n=70） and TEC group （n=70）， according to random number table. The curative effect， breast-conserving rate and toxicity， side effects and Ki-67 changes between the two groups were compared. Results There were significant differences in RR rate， breast-conserving rate between TE group （85.71%，11.43%）and TEC group （88.57%， 12.86%） （P>0.05）. The rates of thrombocytopenia （5.71%） and leukopenia （51.43%） in TE group were significantly lower than those in TEC group （28.57%， 80.00%） （P<0.05）. The positive rate of KI-67 in the TE group was 45.71% after treatment （P<0.05）， and it had no significant difference compared with that of the TEC group （41.43%） （P>0.05）. Conclusion The above two adjuvant chemotherapy regimens are both effective in breast cancer and their effects are similar. They have similar effects on Ki-67 and TE regimen has less toxic side effects. Therefore， the TE regimen is recommended.

[Key words] TEC； TE； Breast cancer； Ki-67； Efficacy； Toxic side effects

乳腺癌是常見女性恶性肿瘤，对患者生理健康造成恶劣影响，严重打击女性自信心，是高死亡率的疾病，目前在医学治疗中取得一定进步，常用治疗手段包括手术、放化疗，临床通常给予综合治疗，近年来新辅助化疗方案显著延长患者生存期限。新辅助化疗目前已被广泛用于乳腺癌治疗中，据报道能提高保乳率和手术切除率，化疗后病情完全缓解的患者生存期较其他治疗方法长[1]。但目前尚未对乳腺癌新辅助化疗方案进行统一，临床治疗主要参考术后辅助化疗方案，主要药物包括紫杉醇类、蒽环类。近年来国内外对新辅助化疗方案效果预测因子研究十分重视，化疗前分析癌组织中肿瘤生物学因子表达情况是指导治疗和评估疗效的重要途径，Ki-67是近年来用于乳腺癌疗效评估中的指标之一。本文比较分析了TEC与TC方案在乳腺癌中的疗效及其对Ki-67的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2016年1月～2017年7月将我院肿瘤科乳腺癌患者140例随机数字表法分为TE组和TEC组，各70例。TE组：平均（58.52±5.12）岁；TNM分期：Ⅱ期37例，Ⅲ期33例。TEC组：平均（60.12±3.18）岁；TNM分期：Ⅱ期35例，Ⅲ期35例。两组均为女性，两组在以上资料比较中，差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。通过医院伦理委员会审批。纳入标准[2]：经病理组织检查确认的乳腺癌Ⅱ～Ⅲ期；无其他严重原发疾病；患者签署知情同意书。

1.2 方法

TE组化疗：75 mg/m2多西他赛注射液（国药准字：H20060127；深圳万乐药业有限公司；规格：1.0 mL：40 mg）+75 mg/m2注射用盐酸表柔比星[国药准字：H20000496；辉瑞制药（无锡）有限公司；规格：10 mg][3]。TEC组化疗：在上述基础上加用500 mg/m2注射用环磷酰胺（国药准字：H20093393；浙江海正药业股份有限公司；规格0.5 g）。常规处理：化疗前1 d、化疗当日及化疗后1 d给予地塞米松口服，7.5 mg/次，2次/d，21 d为1个疗程。化疗前进行肝肾功能、心电图、血象观察，化疗后3 d、6 d及9 d再行血象复查。

1.3 观察指标

Ki-67阳性判定：活检穿刺取肿瘤组织进行免疫组化检测Ki-67；观察细胞核中是否有黄色沉淀，有则为阳性细胞，当阳性细胞<5%则为阴性；5%～24%为Ⅰ级，25%～49%为Ⅱ级，50%～75%为Ⅲ级，>75%为Ⅳ级，Ki-67%≥Ⅱ级可判断为阳性，否则为阴性[4]。根据世界卫生组织关于抗癌药急性及亚急性毒性反应评估标准记录毒副反应，包括血液学和非血液学毒性反应。疗效评估[5-6]：肿瘤消失4周以上为完全缓解（CR）；肿瘤缩小至少30%并持续4周以上为部分缓解（PR）；肿瘤增加<20%或缩小<30%并持续4周，无新发灶为稳定（SD）；肿瘤增加≥20%，有新病灶为进展（PD）。RR=（CR+PR）。比较TE组与TEC组RR率、保乳率；比较TE组和TEC组心脏毒性、肝功能损伤、胃肠道反应、口腔黏膜反应、白细胞减少、血小板减少发生率；比较TE组、TEC组治疗前后Ki-67阳性率。

1.4统计学分析

使用SPSS 18.0 统计学软件分析数据，计量资料以（x±s） 表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果及保乳率比较

TE组与TEC组RR率及保乳率比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。见表1。

2.2 两组毒副反应发生情况比较

TE组白细胞减少、血小板减少发生率较TEC组低（P均<0.05），TE组其余发生率均与TEC组比较无统计学差异（P均>0.05），见表2。

2.3 两种化疗方式对Ki-67的影响

治疗前及治疗后两组Ki-67阳性率比较均无显著差异（P均>0.05）；治疗后TE组及TEC组Ki-67阳性率均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

3讨论

新辅助化疗方案是目前美国国立癌症综合网络指南指出的最有效辅助化疗方案，其中又以蒽环类和紫杉醇类二联用药和三联用药应用最为广泛，目前对新辅助化疗方案并未统一规定。蒽环类药物是细胞周期非特异性药物，通过与脱氧核糖核酸结合发挥作用在乳腺癌治疗中已有较长历史，是乳腺癌初期首选用药，其有效率约35%[7]。澳大利亚乳腺癌与直肠癌研究机构发现蒽环类药物联合使用化疗方案取得的临床效果较氟尿嘧啶+甲氨蝶呤+环磷酰胺方案好[8]。表阿霉素（俗称表柔比星）较阿霉素的心脏毒性轻，可用最大剂量甚至达到800～1000 mg/m2，是代替阿霉素的常用蒽环类药物[9]。紫杉醇类药物中又以多西他赛使用最广泛，是新型抗微管药物，具有微管序列调节作用，避免微管重组，从而抗肿瘤。有研究发现蒽环类药物联合紫杉醇类药物能将完全缓解率提高10%～15%，同时获得更多的保乳机会[10-11]。

本研究中，通過对比TE和TEC方法，发现TE组RR率（85.71%）、保乳率（11.43%）与TEC（88.57%、12.86%）比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。即两种新辅助化疗方案近期疗效无明显差异。而TE组血小板减少率（5.71%）、白细胞减少率（51.43%）均低于TEC组（28.57%、80.00%），差异有统计学意义（P<0.05），提示TE方案发生骨髓抑制的几率更低。TE方案属于新辅助化疗方案，其中多西他赛为多西紫杉醇，植物性强，效果较传统紫杉醇类药物高两倍，对细胞周期性有特定疗效，常用于控制M期细胞。表阿霉素是阿霉素同分异构体，对RNA及DNA有生成作用，副作用小。因此联合以上两种药物具有效果好、副作用小的特点。TEC方案中加用了注射用环磷酰胺，属于烷化剂类抗肿瘤药，不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、泌尿道反应等。其中骨髓抑制包括白细胞减少和血小板减少，以白细胞减少更为常见，出现高峰时段为用药后1～2周，在2～3周时恢复；环磷酰胺的加入会增加骨髓抑制。TE组与TEC组在其他不良反应发生率上并无统计学差异（P均>0.05），与目前多数研究发现的TE方案与TEC方案总体不良反应率无统计学差异的结果一致。本研究为进一步了解两种方案对某一类不良反应的影响情况，所以采用细化分类方式统计不良反应，发现TE方案下骨髓抑制风险更低并不能说明TE方案整体毒性较TEC方案小，只能说明采用TEC方案需要更加注重骨髓抑制的预防和处理。

Ki-67是近年来国内外发现和使用的新辅助化疗疗效预测因子，国外在研究增殖细胞中发现，是核抗原的一种，目前应用最多的领域是评估肿瘤细胞增殖情况[12]；Ki-67在细胞周期G2、G1、M和S期有表达，在G0期无表达，被认为能反映肿瘤细胞增殖活性和增殖速度[13]。Ki-67在肿瘤组织中表达越高，则肿瘤细胞增殖活性越高，增殖速度越快，肿瘤生产越快，恶性程度和转移风险越高，而化疗药物对增殖越活跃的肿瘤细胞具有更强的杀伤力，Ki-67高表达者对胡里奥反应更明显[14-18]。本研究将Ki-67作为疗效观察的指标之一，发现TE组和TEC组治疗后Ki-67阳性率均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P均<0.05），且两组治疗前后Ki-67阳性率比较差异无统计学意义（P均>0.05），提示两种方案均能有效抑制肿瘤细胞增殖活性，且效果相当。

综上，从整体疗效、肿瘤抑制作用来看，TE和TEC均相当；从毒副作用来看，TE具有更高安全性，能降低骨髓抑制风险，因此推荐使用TE方案。

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（收稿日期：2017-10-31）