血清γ-GT水平对晚期肝癌患者预后的评估价值

冯丹，曹盛吉

(大连医科大学附属第一医院，辽宁大连116011)

肝细胞癌(以下称肝癌)晚期由于肿瘤转移或存在严重肝硬化等原因只能接受姑息治疗，5年存活率一般低于15%[1]。国际上肝细胞癌的分期方法和预后评分模型有很多，如Child-Pugh分期、CLIP分期、JIS评分系统、BCLC分期、TNM分期和MELD评分等，但尚未达成共识,目前肝癌患者病情监测主要依赖于影像学、血清学检查和肝癌相关肿瘤标志物检测。AFP是筛查及诊断肝癌的常用肿瘤标志物，对患者预后评估有一定价值[2，3]。关于AFP对肝癌预后价值的研究大体分为两个方面，一是基线AFP，二是AFP应答情况(即AFP在治疗后较基线减少的百分率达到既定标准)[4]。但AFP阴性的肝癌患者很难根据这一指标进行预后评估。γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)在体内分布很广，如肾、肝、胰腺等。血清中γ-GT主要来自于肝脏，具有较强的特异性，对肝脏疾病诊断和预后判断具有重要意义。γ-GT的重要生物学功能是参与细胞内外γ-谷氨酰循环，是决定细胞内外谷胱甘肽水解的酶类及参与细胞抗氧化过程的重要因子，在抗氧化防御系统中具有重要作用[5，6]。已有研究显示，血清γ-GT水平可能与肝癌发生、发展与患者复发和预后不良有关[7]。本研究探讨血清γ-GT水平对晚期肝细胞癌患者预后的评估价值。

1 临床资料

1.1 基本资料 选择2008年5月～2014年3月大连医科大学附属第一医院收治晚期肝癌患者101例。纳入标准：①符合肝细胞癌诊断标准[8]，且为初次诊断；②BCLC分期C期或D期；③仅接受姑息治疗(给予药物治疗及相应对症治疗)，未行外科手术、肝动脉化疗栓塞术或射频消融术；④临床资料完整。其中，男90例、女11例，年龄(61.54±11.61)岁，有HBV感染史71例、HCV感染史7例、肝癌家族史2例。根据中国抗癌协会肝癌专业委员会《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[9]，以治疗前血清AFP 400 ng/mL为分界线，其中AFP≥400 ng/mL者44例、AFP<400 ng/mL者57例。按生存期长短将患者分为<6个月组53例、6～<12个月组15例、12～<18个月组10例、18～<24个月组8例、≥24个月组15例。其中，<6个月组男48例、女5例，年龄(60.92±11.52)岁，有HBV感染史38例，HCV感染史3例，肝癌家族史1例；6～<12个月组男12例、女3例，年龄(59.26±9.66)岁，有HBV感染史11例，无HCV感染史和肝癌家族史；12～<18个月组男8例、女2例，年龄(64.22±11.86)岁，有HBV感染史6例，HCV感染史2例，无肝癌家族史；18～<24个月组男7例、女1例，年龄(68.00±6.93)岁，有HBV感染史5例，HCV感染史1例，无肝癌家族史；≥24个月组男12例、女3例，年龄(63.10±13.99)岁，有HBV感染史11例，HCV感染史1例，肝癌家族史1例。各组间性别、年龄及HBV、HCV感染史与肝癌家族史具有可比性。本研究经大连医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准，患者或其家属均知情同意。

1.3 各组治疗前血清γ-GT水平比较 所有患者入院次日采集空腹肘静脉血，离心留取血清，60 min内上机捡测。采用全自动生化分析仪、干化学速率法检测血清γ-GT水平。结果显示， <6个月组、6～<12个月组、12～<18个月组、18～<24个月组、≥24个月组血清γ-GT水平分别为(203.82±61.96)、(125.45±33.16)、(139.33±67.83)、(151.00±42.43)、(78.25±55.66)U/L。<6个月组血清γ-GT水平明显高于≥24个月组(P<0.01)，其余各组两两比较P均>0.05。

1.4 血清γ-GT水平预测晚期肝癌患者预后的价值分析 绘制血清γ-GT水平预测晚期肝癌患者预后的ROC曲线，计算曲线下面积。结果显示，血清γ-GT水平预测晚期肝癌患者预后的ROC曲线下面积为0.737(95%CI：0.576～0.898，P<0.05)，其截断值为79 U/L，此时其预测晚期肝癌患者预后的敏感性为69.7%、特异性为77.0%。

1.5 生存分析 所有患者采用电话或上门拜访等方式随访，随访截至2017年2月，中位随访时间7个月。以血清γ-GT水平预测晚期肝癌患者预后的截断值为界，血清γ-GT水平≥79 U/L者77例。<79 U/L者34例。采用Kaplan-Meier法分别分析AFP≥400 ng/mL和AFP<400 ng/mL患者中血清γ-GT≥79 U/L者与血清γ-GT<79 U/L者6、12、18、24个月生存情况。Log Rank检验结果显示，血清AFP≥400 ng/mL者中，血清γ-GT≥79 U/L 36例、<79 U/L者 8例，其6个月生存率分别为22.2%、75.0%，12个月生存率分别为8.3%、37.5%，18个月生存率分别为5.6%、25.0%，24个月生存率分别为5.6%、25.0%，不同血清γ-GT水平者6、12、18、24个月生存率比较P均<0.05。血清AFP<400 ng/mL者中，血清γ-GT≥79 U/L 31例、<79 U/L 26例，其6个月生存率分别为51.6%、69.2%，12个月生存率分别为38.7%、57.7%，18个月生存率分别为19.4%、50.0%，24个月生存率分别为12.9%、26.9%，不同血清γ-GT水平者6、12、18、24个月生存率比较P均<0.05。表明无论血清AFP水平，血清γ-GT≥79 U/L者生存率均明显低于γ-GT<79 U/L者。

2 讨论

γ-GT是参与谷胱甘肽代谢的膜结合酶，在转肽和水解中起作用，并参与生物转化、核酸代谢及抗氧化防御等过程，其水平在多种恶性肿瘤患者中明显升高[10]。Countay等[11]研究发现，在胎儿肝脏中γ-GT活性非常高，但出生后γ-GT水平会迅速下降；当肝癌发生时，γ-GT水平又开始明显升高,并出现能够诊断肝癌的特异性酶区带。此外，γ-GT与组织微环境炎症反应有关。而血清炎症标记物已证实与肝癌预后密切相关[12，13]。因此推测，γ-GT有可能是肝癌患者预后的预测因子之一。本研究结果显示，<6个月组血清γ-GT水平明显高于≥24个月组，其余各组两两比较差异虽无统计学意义，但有随生存时间延长而逐渐下降趋势。血清γ-GT水平预测晚期肝癌患者预后的ROC曲线下面积为0.737(95%CI：0.576～0.898，P<0.05)，其截断值为79 U/L，此时其预测晚期肝癌患者预后的敏感性为69.7%、特异性为77.0%。提示血清γ-GT水平可能与晚期肝癌患者的预后有关。与Fu等[14]报道基本一致。

AFP是肝癌诊断和监测的重要血清学标志物，临床亦根据血清AFP水平判断恶性肿瘤患者治疗后的复发情况。但约40%早期肝癌患者和15%～30%的晚期肝癌患者血清AFP水平并不升高[15]。考虑这部分患者血清AFP水平可能为假阴性，我们根据中国肝癌协会AFP诊断阈值400 ng/mL、血清γ-GT水平最佳截断值79 U/L对患者的生存情况进行分层研究，结果发现，无论血清AFP水平，血清γ-GT≥79 U/L者6、12、18、24个月生存率均明显低于血清γ-GT<79 U/L者。

综上所述，血清γ-GT水平有助于晚期肝癌患者预后的评估。γ-GT在肝癌发生、发展中的具体作用机制尚不清楚，有待于进一步研究。