PTEN/PI3K/AKT信号通路在胃癌中的研究进展*

张 扬，熊建波 综述，陈和平，李正荣△ 审校

(1.南昌大学第一附属医院胃肠外科，南昌 330006；2.南昌大学江西医学院药学院基础药理重点实验室，南昌 330006)作者简介：张扬(1991-)，在读硕士，主要从事胃肠外科的研究。 △ 通信作者，E-mail:lzr13@foxmail.com。

PTEN是一种抑癌基因，在各种人类的癌症中存在较高的突变率[1]。已有研究表明，在胃癌等多种恶性肿瘤中，PTEN/磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/AKT信号转导通路的调控作用在肿瘤的发生发展中至关重要[2-6]。本文即对近年来PTEN/PI3K/AKT信号通路在胃癌中的研究进展作一综述。

1 PTEN/PI3K/AKT信号通路与胃癌细胞的增殖

PI3K/AKT信号通路是胃癌发生发展中重要调控通路之一[7]。早有研究表明，PI3K中磷酸肌醇磷酸产生的第二信使参与多种细胞活动，包括细胞增殖、存活和运动等[8]。AKT是PI3K的下游效应子[9]。下游分子AKT在调节各种细胞功能，包括营养代谢和细胞生长，存活和凋亡中起着重要的作用[10-11]。XIE等[12]发现，槐耳清膏可以下调PI3K并抑制AKT、p-AKT、PTEN和p-PTEN的表达，进一步抑制了人类胃癌细胞的增殖。WANG等[13]的研究指出，特异性转录因子SOX2可能通过PTEN介导p-AKT去磷酸化，最终抑制了胃癌细胞MKN45和SGC-7901增殖及转移。以上研究指出，PTEN/PI3K/AKT信号通路参与胃癌的多种细胞系的增殖过程，并起到了核心的调控作用。

2 PTEN/PI3K/AKT信号通路与胃癌细胞的凋亡

凋亡是在生理和病理状况下发生的有序细胞死亡过程，这种微妙平衡的破坏可能导致癌症的发展[14]。PTEN/PI3K/AKT信号通路与胃癌细胞的凋亡密切相关。WANG等[6]发现，抗癌药物紫杉醇和格列酮组合使用可以上调肿瘤抑制因子PTEN，并抑制了AKT磷酸化，进一步通过线粒体途径诱导了胃癌细胞的凋亡。WANG等[15]证明，草胡椒素E(PepE)通过减少线粒体膜电位(MTP)来诱导胃癌细胞凋亡，并降低了PI3K和p-AKT的表达，有效地抑制体内裸鼠中皮下肿瘤生长。YU等[16]表明，miR-340在胃癌细胞中的作用可能与其对AKT途径的调节来诱导SGC-7901细胞的凋亡。YANG等[17]研究表明，雌马酚可能通过Thr450位点的AKT的去磷酸化，诱导胃癌MGC-803细胞G0/G1阻滞来介导其抗癌作用，使细胞凋亡明显增加。这些研究表明，在多种胃癌细胞系中PTEN/PI3K/AKT信号通路在调节细胞凋亡中至关重要。

3 PTEN/PI3K/AKT信号通路参与胃癌的血管生成

血管内皮生长因子(VEGF)是参与肿瘤血管生成的重要调控因子，能特异地结合血管内皮细胞、促进内皮细胞生长、增加血管通透性进而促进血管生成。已被认为是肿瘤发展中促进血管生成的关键分子信号[18-19]。研究指出，PTEN可能通过下调VEGF表达来抑制胃癌的血管生成，PTEN的失活与胃癌中增加的血管生成和VEGF过表达密切相关[20]。ZHANG等[21]通过构建基于多启动子表达盒的重组腺病毒共表达ING4和PTEN(AdVING4/PTEN)，使用野生型p53AGS和SNU-1人胃癌细胞评估AdVING4/PTEN对胃癌的组合效应，结果显示其协同下调了肿瘤血管CD34表达且减少了微血管密度，并在体内实验中证实VEGF表达受到了抑制。另外，贺荣芳等[22]和MAO等[23]证明PTEN抑制胃癌细胞SGC-7901的生长和增殖，很可能是通过抑制VEGF和基质金属蛋白酶(MMP)-9的表达来实现的，实验进一步发现抗VEGFa不仅是通过抑制VEGFa依赖性内皮有丝分裂和通透性增加，而且可以通过下调MMP-2以消除胃癌中的细胞外基质降解，来抑制新血管的形成。

4 PTEN/PI3K/AKT信号通路与胃癌细胞的侵袭与转移的关系

4.1PTEN/PI3K/AKT信号通路与上皮-间质转化 上皮-间质转化不仅是胚胎发育或组织再生过程中的生理过程，更是涉及肿瘤转移、凋亡和衰老抗性的癌症进展中的病理因素，上皮-间质转化总是表示着人类癌症中的不良临床预后[24-26]。目前已经记录了许多与上皮-间质转化起始相关的机制，包括TGF-β、IL-6、PI3K/AKT、RAF/MAPK和SRC途径，进一步表明了间充质表型赋予细胞更多的侵袭和转移性质[27-30]。ZANG等[31]研究发现，癌胚抗原相关细胞黏附分子CEACAM6通过PI3K/AKT信号途径诱导上皮间质转化促进胃癌的侵袭与转移。并且ZHANG等[32]研究证明，PTEN过表达或敲低在胃癌细胞中导致了粘着斑激酶(FAK)下调或上调，分别减少或增加胃癌细胞侵袭性；进一步证实，PTEN抑制PI3K/核因子(NF)-κB通路且抑制了NF-κB与FAK启动子的DNA结合，表明靶向PTEN/PI3K/NF-κB/FAK轴是治疗胃癌转移的有效方法。

4.2PTEN/PI3K/AKT信号通路与胃癌的淋巴结转移 淋巴结转移是评价胃癌术后生存的最有效的预测因素。LIU等[33]的研究证明，PIK3CA表达的上调可能与胃癌的淋巴结转移有关，上调的PIK3CA通过增加PI3Kp110α的活性来增强PI3K/AKT信号传导的活性，从而促进胃癌细胞的淋巴转移。BAI等[34]通过采用免疫组织化学法检测行根治性D2胃切除术的99例患者的石蜡包埋肿瘤标本，检测Cdx2和核PTEN的表达，证明Cdx2表达和Lauren分类之间以及核PTEN表达和淋巴结转移之间存在负相关。DENG等[35]通过微阵列和免疫组织化学法检测胃癌淋巴结转移中凋亡抑制基因Survivin和PTEN的表达，指出PTEN表达与侵袭深度和组织学分类呈正相关。这些均表明胃癌的淋巴结转移与PTEN/PI3K/AKT信号通路有着紧密的联系。

4.3PTEN/PI3K/AKT信号通路与胃癌的腹膜转移 胃癌腹膜转移是胃癌患者死亡的主要原因之一，其可导致肠梗阻，大量恶性腹水等并发症。XIANG等[36]研究发现，与PTEN负相关的脂肪酸合酶(FASN)的表达和预测人胃癌的腹膜转移密切相关,结果表明FASN上调和PTEN下调可能是参与胃癌进展的腹膜传播的重要环节。XIONG等[37]的研究中发现，肝再生磷酸酶-3(PRL-3)通过下调PTEN并诱导PTEN磷酸化，然后活化PI3K/AKT信号传导途径，并上调基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9，促进了胃癌腹膜转移。而ZHOU等[38]通过在胃癌细胞中利用siRNA技术抑制PIK3CA导致了PI3K的催化活性降低，得出在多种胃癌细胞中PIK3CA的下调，进一步降低了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭的能力。这些研究均表明，PTEN/PI3K/AKT信号通路与胃癌的腹膜转移密切相关。

5 PTEN/PI3K/AKT信号通路与胃癌的药物研究

药物治疗胃癌的研究较多,虽取得了一些进展,但其疗效并不理想。目前有较多针对胃癌的药物研究涉及PTEN/PI3K/AKT信号通路。付雪琼等[39]的研究指出，PTEN在多柔比星诱导的胃癌细胞凋亡中发挥着作用，多柔比星可增加PTEN蛋白的表达，进一步有效抑制BGC-823胃癌细胞的生长并诱导其凋亡。PTEN下游PI3K/AKT通路在胃癌中的药物研究同样重要。JING等[40]研究证明，白藜芦醇可通过抑制p-PI3K和p-AKT的表达来抑制MGC803细胞中细胞周期的进展。同时，当在MGC803细胞中通过siRNA敲低PTEN基因表达时，白藜芦醇并不降低AKT的磷酸化水平。这些结果表明白藜芦醇通过调节PTEN/PI3K/AKT信号通路诱导人胃癌MGC803细胞中的细胞周期停滞，阻碍了胃癌的进展。他莫昔芬也可以通过抑制人胃癌细胞中的PI3K/AKT信号通路来降低P-糖蛋白(P-gp)介导的多药耐药性[41]。这些实验在研究PTEN/PI3K/AKT信号通路的靶向药物治疗胃癌中具有重要意义。

6 结语与展望

PTEN/PI3K/AKT信号通路作为胃癌发生发展过程中至关重要的调控通路，其与胃癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等密切相关。目前对PTEN/PI3K/AKT信号转导通路研究较多,但对其作用的详细途径仍未完全清楚。可能还存在其他通路的协同作用及其下游可能存在其他底物仍需进一步探索。随着研究的继续进行，PTEN/PI3K/AKT信号转导通路与胃癌的关系也将更加透彻,将更有助于深入地理解胃癌发生发展的本质,为治疗胃癌提供新的方向。