肠易激综合征发病影响因素的研究进展

杨波，陈道荣

(重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016)

肠易激综合征(IBS)是一种常见的、无器质性改变的功能性胃肠病，诊断主要依靠罗马Ⅳ标准：近3个月内平均发作至少1 d/周与排便相关的腹痛，同时伴有大便性状或频率改变，并排除器质性疾病的相关表现，包括逐渐恶化的症状、不明原因的体质量下降、夜间腹泻、消化道出血、炎症性肠病、不明原因的缺铁性贫血、结肠癌家族史、乳糜泻。IBS根据粪便特征可分为四种亚型：便秘型(IBS-C)、腹泻型(IBS-D)、混合型(IBS-M)、未定型(IBS-U)[1]。IBS在普通人群中的患病率为7%～22%，在中国人群中IBS占据消化内科门诊患者的 11%～22.1%，在西方国家中女性和年轻人发病率更高，因此极大地耗费了门诊医疗资源，降低了患者的生活质量[2]。IBS的发病机制尚不清楚，缺乏行之有效的治疗手段。近年来众多临床研究及动物实验证据表明，胃肠动力紊乱、内脏高敏感性、基因多态性、性激素、肠道菌群失调、肠-脑互动异常、食物耐受不良、胆汁酸吸收障碍等多种因素在IBS的发病过程中起重要作用[3]。现就肠易激综合征发病影响因素的研究进展综述如下。

1　胃肠动力紊乱

IBS的腹泻、腹胀、便秘、腹痛等症状与各种原因引起的胃肠道动力紊乱有关，而5-羟色胺(5-HT)系统及内源性大麻素系统(ECS)在调节胃肠道感觉、运动方面起到重要作用。

1.15-HT肠道上皮内的嗜铬细胞在受到压力、毒素、营养物质等改变的刺激时可分泌神经递质5-HT(其中90%存在于胃肠道)，5-HT通过激动肠黏膜下传入神经元上的5-HT3受体促进餐后小肠传输，并传入大脑皮质产生包括疼痛在内的各种感觉；而激动黏膜下神经丛的5-HT1、5-HT4受体可促进肠道分泌及推进性运动，5-HT转运体能摄取5-HT并转运至肠上皮细胞、血管内皮细胞使之降解，从而减弱5-HT对胃肠道的作用。因此选择性5-HT4受体激动剂如莫沙必利可加速胃肠蠕动，临床常用于功能性消化不良和糖尿病胃轻瘫等疾病。IBS-C患者餐后去血小板血浆5-HT含量减少，在 IBS-D、感染后肠易激综合征患者中含量明显增加，提示IBS-D患者的胃肠道5-HT系统过度活跃，反之在IBS-C患者中则减弱。

1.2ECSECS由经典大麻素受体(CB1、CB2)、非经典受体(TRPV1、GPR55)、内源性配体大麻素(AEA)、花生四烯酸甘油(2-AG)及各种参与合成与分解这些物质的酶类组成，参与痛觉信号传导、传入感觉调节和胃肠蠕动。ECS中的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)及其代谢产物对胃肠动力的影响最为关键。FAAH是一种胞内酶，起到降解AEA、2-AG、十六酰胺乙醇、油酰乙醇胺的作用。有研究[4]发现生物脂代谢紊乱可能在IBS发病中起关键作用，且FAAH mRNA表达与IBS类型有关，IBS-C患者的FAAH mRNA表达明显下降，导致其作用底物在肠道的浓度升高，而这些底物均在不同程度上减弱了肠蠕动、促进便秘的发生，IBS-D患者反之，这一机制有助于为IBS治疗提供新的靶点。

2　内脏高敏感性

内脏高敏感性定义为内脏对机械、化学、温度及其他刺激呈现高度敏感状态，直肠球囊扩张试验提示直肠感觉阈值下降。神经-免疫-内分泌系统中的一些介质如神经生长因子(NGF)及肠道免疫系统激活可能是导致内脏高敏感性的重要因素。

2.1NGFNGF及相应受体广泛分布于消化道 ，具有刺激神经元突起生长和神经营养作用，影响神经纤维的密度。NGF与内脏高敏感及肠道屏障功能障碍有关，有研究[1]表明，在急慢性应激、组织损伤、炎症及其他病理状态时，NGF升高从而上调神经纤维的辣椒素受体并作用于感觉神经末梢，促进突触形成及神经元生长，导致内脏高敏感性。亦有研究[5]表明，部分患者会出现腹部以外的区域疼痛，提示中枢神经系统可能涉及疼痛的发生过程。

2.2肠道免疫系统激活肠道黏膜免疫系统主要由肥大细胞、肠嗜铬细胞及淋巴细胞等组成。IBS患者的结肠活检物可观察到黏膜上皮内激活的免疫细胞数量明显升高。既往胃肠道感染病史是患IBS的危险因素，可能机制是肠道感染激活了局部免疫系统产生低程度炎症反应，活化的肥大细胞释放大量组胺、蛋白酶、细胞因子、前列腺素等物质刺激结肠黏膜神经末梢导致强烈的内脏痛，促进内脏高敏感性的发生。

3　基因多态性

胃肠道蠕动需Cajal间质细胞(ICC)、肠道平滑肌细胞(SMC)及肠道神经系统相互协调，ICC能产生慢波，为肠蠕动提供起搏信号并通过缝隙连接激动SMC产生蠕动。SCN5A基因编码表达于ICC、SMC电压门控钠离子通道的α亚基Nav1.5，而Nav1.5与ICC产生慢波相关[6]。SCN5A基因失活突变可干扰Nav1.5的功能，从而导致肠道蠕动减慢，发生便秘症状[7]。SCN5A基因突变的情况在功能性胃肠道疾病如IBS及自发性肠梗阻患者中相当普遍，可能是IBS的发病机制之一。有研究[8]表明IBS患者中约有2%存在SCN5A基因突变，多数是导致NaV1.5失活的突变，SCN5A基因突变的患者更易出现各种消化系统症状，包括消化不良、便秘、腹泻、腹痛、反流等。

Zhang等[9]的Meta分析显示，5-HTTLPR基因突变失活是东亚人群患IBS-C的危险因素，提示5-HTTLPR基因亦与IBS发病相关，其可能机制是5-HTTLPR的L型突变使5-HT转运体表达增加，继而加速5-HT降解，由此出现便秘症状。除此之外，HTR2A、HTR3E、IL-10、IL-6等基因的缺陷亦在IBS发病中起到一定作用[10]。

4　性激素

4.1雌激素IBS患者中女性与男性比例是2∶1～4∶1。无论是亚洲国家或西方国家，女性罹患IBS的比例均高于男性，且腹痛、腹胀、恶心等胃肠道症状似乎与月经周期有关，且总是在经前期及经期加重，提示雌激素在月经周期中的波动可能促进了IBS发展[11]。正常女性的胃排空及结肠传输时间较正常男性明显延长，且妊娠早期妇女雌激素改变与早孕反应呈现时间一致性，从而推断雌激素可能抑制正常人的胃排空及结肠运动[12]。雌激素可通过与神经调质系统及情感系统相互作用而调节痛觉传导过程，起到止痛或促进疼痛的双重作用；同时雌激素依赖压力高反应性可促进免疫激活及肠道屏障功能减退，从而增强机体对应激的敏感性。雌激素诱导的内脏高敏感性不仅依赖于激素水平，亦与雌激素水平的剧烈波动、持续的基因学效应及各种神经调质的相互作用相关。研究[13]显示患有IBS的妇女具有较高的痛经发生率，且各种胃肠道症状在绝经后可能加重，提示雌激素水平低下或降低均可能促进胃肠道症状加重。

4.2雄激素目前雄激素与IBS的关系尚不清楚，从流行病学资料来看，IBS在各年龄段男性中的发病率保持恒定。有研究[14]表明，睾酮在疼痛模型中具有抑制内脏痛觉过敏的作用，雄激素可能是IBS的保护因素。

5　肠道菌群失调

目前大量研究已证实，肠腔内庞大的菌群可将肠腔内非消化性碳水合物(即膳食纤维)分解后为宿主供能，将蛋白质转变为短链脂肪酸以利于吸收，将胆固醇转化为胆汁酸促进脂类消化，且能阻挡病原体的侵袭，调节消化道免疫、营养物质吸收、能量代谢和肠道生物屏障功能。健康人的菌群可维持肠道稳态及促进黏膜修复，控制肠道感觉及运动，且通过菌群间的相互拮抗防止病原体生长[15]。 肠道菌群失调被认为是导致IBS发生的重要病理生理机制之一，IBS患者肠道菌群的总体微生物多样性相比健康人群减少，大部分IBS患者肠道内厚壁菌门的相对丰度增加，拟杆菌的相对丰度减少，而这两大类细菌分别约占结肠细菌总量的64%和23%。在部分病例中，小肠细菌过生长(SIBO)可能是导致IBS的原因。SIBO是近端小肠细菌过度生长的状态，过度生长的有害细菌与宿主竞争营养物质并产生毒素破坏肠上皮细胞及肠道黏膜屏障，从而产生腹痛、腹胀、腹泻等胃肠道症状。Li等[16]的Meta分析表明，利福昔明能有效缓解IBS患者的部分胃肠道症状，这可能与利福昔明在肠道里充分溶解后重置肠道微生物多样性、减少细菌性发酵、调整脂质代谢及改变肠道细菌的终产物有关。现已证实口服乳杆菌类益生菌制剂可诱导上皮细胞表达阿片样和大麻素受体，起到缓解腹痛的效果，表明肠道微生物紊乱状态可影响痛觉感知、促进内脏高敏感状态的发生。Choi 等[17]研究表明,给予益生菌的试验组症状缓解率高于安慰剂组，提示肠道菌群的多样性减少、异常菌群的大量繁殖对IBS疾病的发生起到重要作用，补充益生菌、益生元、合生元可能是IBS有效且安全的治疗手段。

6　肠-脑互动异常

研究[18]表明，精神因素是促进IBS病情进展的重要因素，且IBS患者合并焦虑、抑郁等精神疾病的比例占总数的40%～60%。Ibrahim[19]的研究结果表明，IBS在医学生人群中的患病率为9.3%～35.5%，推测精神压力与较高的IBS患病率有关，精神心理因素可能在IBS发病机制中起到重要作用。创伤、生活应激等负性情绪事件激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)，从而释放CRH、ACTH、皮质醇进入血液循环，同时亦激活交感神经系统释放儿茶酚胺，这些信号分子进入中枢神经系统控制下的肠道黏膜固有层细胞，影响胃肠蠕动、分泌及渗透性，改变微生物群生长的环境，从而影响微生物的生长；当肠道微生物失调时肠道屏障受到破坏，病原体的抗原暴露于宿主免疫系统激活肠道免疫系统，同时应激产生的CRH作用于肥大细胞、嗜铬细胞及淋巴细胞等免疫细胞上的受体，导致免疫细胞的活化并分泌细胞因子及神经递质进入循环系统，反过来作用于中枢神经系统，使肠-脑互动得以维持[18]。应激时机体产生应激反应，应激消失时负反馈效应会使机体内环境回到稳态，当长期处于应激状态或应激超过机体调节能力，则会导致肠-脑-微生态轴持续功能紊乱，诱发IBS的发生及进展[20]，CRH拮抗剂培沙舍封可能通过阻断HPA轴对IBS-D型患者产生治疗效果[21]。有研究证实，在告知IBS患者服用安慰剂可能有效的情况下，给予患者安慰剂治疗，结果有59%的患者感觉总体症状缓解，而未治疗组仅有35%的患者自发缓解，证实了大脑精神活动在IBS中的重要作用[22]。

7　食物耐受不良

有研究[23]表明摄取短链碳水化合物(FODMAP)，包括可被肠道菌群发酵的寡糖、二糖、单糖及多元醇，可能加重或诱发IBS患者的症状。咖啡、辛辣食物、豌豆、卷心菜等富含FODMAP的食物能触发IBS患者的症状，可能机制：①这些几乎不被吸收的碳水化合物可在小肠产生渗透效应，促进肠黏膜分泌大量液体导致腹泻；②这些物质在结肠被细菌发酵，产生大量气体导致腹胀。然而，全部移除这些物质又可能会引起便秘。提示减少摄入FODMAP可能缓解IBS患者的症状。Eswaran等[24]试验结果证实低FODMAP饮食可明显改善IBS患者的症状。

IBS-D和非麸质敏感性之间的关系(NCGS )受到越来越多的关注。NCGS多发生于30～50岁的成年女性，表现为摄入含麸质饮食后出现腹痛、腹泻及腹部不适症状。NCGS的机制不明，可能与肠道低度炎症、肠道屏障功能增强、肠道菌群改变有关。Vazquez-Roque等[25]研究提示麸质可能通过改变患者肠道黏膜屏障而产生腹泻症状。

8　胆汁酸吸收障碍

Slattery等[26]的Meta分析表明，IBS-D患者中超过25%可通过75SeHCAT试验定义为胆汁酸吸收障碍(BAM)。胆汁酸盐在肝脏合成分泌，排入肠道溶解液化后通过乳化作用促进脂类在小肠的吸收。95%分泌到肠腔的胆汁酸在回肠的钠依赖转运体被重吸收，当存在BAM时胆汁酸在回肠重吸收障碍，导致暴露于结肠的胆汁酸总量增多，胆汁酸可通过增加结肠黏膜渗透性、抑制结肠上皮细胞顶端的CL-OH交换促进液体分泌，同时促进结肠平滑肌收缩加快结肠蠕动，产生消化道症状，如腹胀、排便急迫感、排便不全感等 。对低脂饮食无法改善症状的IBS-D型患者，使用胆汁酸螯合剂可能是有效的选择[27]。

综上所述，因罹患IBS所产生的医疗花费严重降低了患者的生活质量，所以积极寻找促使疾病发生发展的危险因素对于提高患者管理有重要意义。IBS的发病机制尚未完全阐明，以上多种因素在IBS的病理生理机制中起到的关键作用为IBS患者的新型治疗方案指明了方向。

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