浅谈宫颈癌临床治疗新进展

刘倩 王玮

南方医科大学南方医院放疗科（广州 510515）

宫颈癌在中国已成为青年女性和中年女性中的第二大高发恶性肿瘤，每年宫颈癌新发病例13.15万，占到全球病例的28%以上，同时每天大约5万左右的患者死于该病。临床病例显示宫颈癌患者越来越趋向年轻化。目前，宫颈癌筛查诊断手段较为完善，患者治疗病死率逐年降低，但是宫颈癌传统的手术、化疗、放疗三大治疗方式无法达到令人满意的治疗效果，尤其宫颈癌治疗耐药性是临床治疗的一大难关，找到合理有效的宫颈癌治疗手段是所有临床医务工作有待解决的迫切问题。现今临床上主要采用的宫颈癌治疗方法为手术，放疗，辅助以化疗等，随着医学与多学科的交叉渗透发展以及患者对生存乃至生活质量提高的要求，精准治疗也逐渐被临床工作者纳入治疗方案。本文就宫颈癌临床的一些治疗手段进行综述。

1 手术治疗

目前，手术治疗主要运用于ⅠA～ⅡB早期宫颈癌患者，一般采取根治性子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术。手术治疗手段经历了从开腹手术治疗到微创手术治疗的发展过程，同时机器人介导的微创技术是目前为止最为先进的微创技术。开腹手术治疗比较经典的是Johns G.Clark医生提出的“子宫颈癌较广泛的子宫切除术”和Ernst Wertheim医生命名的Wertheim手术（Ⅱ型经典子宫切除术）。随着患者对生存的渴望及生活质量提高的要求，医务工作者们开创了微创手术技术对宫颈癌患者的治疗，这一治疗理念基于现代医学人性化、个性化治疗考虑，相比于开腹手术缩短了患者康复时间，能够让患者更好地接受后期的治疗［1］。腹腔镜手术作为微创手术的代表从1988年Harry Rrich首例腹腔镜下全子宫切除术，到后来的腹腔镜下经典的广泛切除子宫切除盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术，我国的内镜技术尤其是经阴道技术水平在这几十年来得到了显著提高，推动我国妇科肿瘤治疗的进程。近年来，机器人手术作为最为先进的微创手术技术也逐步用于宫颈癌治疗，它独特的三维立体，高清放大功能更适合宫颈癌这种精细手术需要［2］，并且术中患者出血明显低于开腹手术［3］，而手术时间多于开腹术，但是对于一些体质较差，过瘦或是过于肥胖并伴有严重内外科合并症者机器人手术并不适用［4］。

宫颈癌手术治疗历经一百多年的发展，宫颈癌手术治疗在保留传统开腹根治性广泛子宫切除并盆腹腔淋巴结清扫术的基础上，形成了以腹腔镜广泛子宫切除并盆腹腔淋巴结清扫术（保留生育功能以及保留神经的微创手术）为主流的治疗方式，逐步实现根治术、保留功能（保留子宫卵巢或保留神经的腹腔镜根治性子宫切除术）微创理念的协调统一治疗，PHILP等［5］临床研究表明宫颈癌患者行腹腔镜根治性子宫切除术后当天出院的安全性是有保障的，同时术后并发症发生率极低，缩短了患者的康复时间，提高了患者的生活质量。

2 放疗

针对一些中晚期和部分不能手术的早期宫颈癌患者，根治性放疗是宫颈癌主要的治疗方式之一，主要包括远距离放射治疗（体外放射治疗）和近距离放射治疗。临床病例资料显示体外放射治疗联合高剂量近距离放疗可以明显改善患者的治疗效果，同时引起较为严重的急性和慢性直肠炎［6-7］。随着放疗技术的不断改进，近距离三维调强放疗在增强靶区剂量的同时保护好周围正常组织，使得宫颈癌的治疗取得了更好的效果并降低了并发症的发生率。目前，近距离放疗方式的选择主要依赖于病变的范围和解剖结构，主要包括腔内近距离治疗、插植近距离治疗和混合施源器近距离治疗。Charra⁃Brunaud等对宫颈癌患者进行2D和3D对比治疗，统计患者2年内总生存率分别为65%vs.74%，而3～4级毒性反应率是22.7%vs.2.6%。GILL等［8］临床上对128名宫颈癌患者进行三维图像引导近距离治疗，患者先接受IMRT治疗，随后进行BT治疗，2年内局部控制率，无病生存率和肿瘤特有生存率都得到了显著提高。宫颈癌近距离放疗方式在一定程度上提高了肿瘤局部控制率，无病生存率以及肿瘤特有生存率，降低了毒性反应和并发症的产生，改善了患者的生存率，但是近距离放疗剂量的不确定性，成像方式的选择以及如何针对患者肿瘤大小的个性化治疗，这些都是今后医务工作者有待解决的问题，实现放疗更广阔的发展。

3 化疗

化疗药物的发展推动宫颈癌治疗的进程，尤其在中晚期宫颈癌治疗中发挥了重要作用。目前化疗主要技术手段包括放疗患者的同期放化疗、新辅助化疗及晚期远处转移、复发的姑息治疗。同步放化疗是基于化疗药物对肿瘤放疗的增敏作用而采取的放化疗同时进行的治疗手段，早在1999年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）将其作为局部晚期宫颈癌治疗的标准模式，并在2001年推荐顺铂单药、顺铂联合氟尿嘧啶或以铂类为基础的同步放化疗来治疗宫颈癌，同时对于复发或转移性宫颈癌采用顺铂、卡铂、紫杉醇或联合用药的方案。刘海霞对52例确诊为ⅡB～ⅢB期局部晚期宫颈癌患者，按照临床资料分为单纯放疗组和同步放化疗组，比较两组患者的近期疗效和不良反应。结果表明：采用紫杉醇联合卡铂化疗同步放疗相较于单纯放疗，能显著提高局部晚期宫颈癌患者的近期疗效，且不良反应少具有临床应用价值，值得推广使用。新辅助化疗（neoadjuvant chemo⁃therapy）又称为先期化疗，通常是在宫颈癌患者局部治疗前给予数个疗程行全身性化疗，通过改变肿瘤大小，改善淋巴结转移、浸润、侵袭等情况来提高放疗敏感性。DE AZEVEDO等［9］和ZHOU等［10］分别对确诊为宫颈癌患者进行研究发现新辅助化疗可以明显降低宫颈癌患者的远处转移率，显著提高宫颈癌患者2～5年的无病生存率，减少疾病进展风险。刘淑荣等针对212例临床上确诊为ⅡB～ⅥB期的宫颈癌患者进行研究提出通过新辅助化疗配合同步放化疗后治疗可显著提高局部中晚期宫颈癌的无远处转移率，且可延长总生存率。另外李娟等发现采用介入手术与内科治疗之间的一种微创诊断技术联合化疗对确诊为中晚期宫颈癌患者的治疗效果显著优于常规化疗的患者，且术后不良反应无增加。姚瑶珊［11］和毛家仁等［12］临床研究显示介入治疗对中晚期宫颈癌患者治疗有显著的增效作用，明显改善患者的临床症状，提高治疗效果，具有潜在的临床应用价值，值得推广。目前，放疗是中晚期宫颈癌患者的主要治疗方式，同时化疗在治疗中起着非常重要的作用，化疗联合放疗在宫颈癌患者治疗中最佳模式的探讨有待解决。临床资料表明，同步放化疗取得了相对满意的局控率，降低了患者的死亡风险，改善了有效生存率，但是放化疗后局部肿瘤未控和残留引发的远处转移和局部复发直接影响到宫颈癌有效生存率和预后。如何提高宫颈癌放化疗后有效生存率是近年来研究热点。国内外研究者采用多种放化疗配合治疗方式，对宫颈癌治疗产生的效果不一，仍有待进一步探索［13-15］。实现化疗与精准放疗的有机配合是医务工作者研究发展的方向。

4 精准治疗

精准医疗计划（precision medicine initiative）旨在将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。肿瘤是一种多因素参与、多步骤发展的全身性、系统性疾病。癌基因突变、抑癌基因缺失或基因表达调控失常导致肿瘤基因组稳定性丧失是肿瘤细胞生物学行为异常的主要原因。精准治疗率先在肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中开展并获得令人鼓舞的成绩，必将进一步引导人们应用到其他肿瘤的治疗中。精准医疗的短期目标是为癌症治疗挖掘出更多更好的治疗手段，长期目标则是为实现多种疾病个性化治疗提供知识储备。目前，OJESINA等对宫颈癌组织和正常组织部分进行外显子，转录组高通量测序以及部分进行全基因组测序发现了一些肿瘤发生的高危变异基因，针对这些基因可对肿瘤进行早期预防，设计靶向药物进行治疗或是通过测定患者的一些肿瘤标志物来诊断，治疗效果评价及预后判断。HPV⁃16病毒和HPV⁃18病毒是造成宫颈癌的主要原因，截止2012年统计全球大约有26.6万人死于HPV感染诱发的宫颈癌。研究显示HPV⁃16基因产物E6负调控抑癌基因P53，从而导致宫颈细胞发生病变，以致宫颈癌的发生。通过对HPV⁃16初次感染的宫颈癌细胞中过表达p53，可显著抵制HPV基因产物E6对P53的降解作用，抑制宫颈癌细胞的生长和促进宫颈癌细胞的凋亡，极大地显示了宫颈癌基因治疗的潜在价值，当前日本妇产科临床医师重新评估了HPV疫苗在宫颈癌患者治疗中广阔的应用前景［16］。肿瘤放化疗后耐药的发生是宫颈癌的治疗失败的主要原因。一系列的研究表明，SKP⁃2、UBE3A及P53等基因的异常表达均导致宫颈癌的耐放疗发生［17］，同时PTEN/Akt/mTOR和SOCS1/SOCS3相关通路的异常均导致宫颈癌治疗的失败，同时这些基因或是通路的研究可作为宫颈癌治疗的靶向标记物［18-20］。近年来临床研究显示，自噬作为肿瘤发生的新兴机制之一，在肿瘤细胞的生长、分化和抗肿瘤药物的疗效上起着非常重要的作用［21］。Beclin 1基因正调控自噬发生过程，处于中心地位，其表达水平的高低直接影响着肿瘤的命运。CHENG等［22］和ZHU等［23］通过对临床确诊的宫颈癌患者样本进行分析，Beclin 1和LC3的蛋白表达水平显著低于正常宫颈样本，Beclin 1基因过表达促进细胞的凋亡，抑制其表达时则利于细胞的增殖，并且凋亡相关蛋白Caspase⁃9与Beclin 1有相同的表达趋势，该途径很有可能是自噬凋亡转换点［24］。SUN等［25］首次提出了宫颈癌中Beclin 1的表达与化疗药物的敏感性有关，其高表达可提高化疗药物对人宫颈癌细胞系的促凋亡作用和降低血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶的表达，从而抑制细胞增殖，侵袭和转移，该基因可作为一个替代治疗靶点来提高血管生成抑制剂对宫颈癌的治疗作用。目前，关于自噬及相关基因对宫颈癌发生及治疗的作用机制的研究正在深入开展，自噬成为生物治疗新靶点将成为宫颈癌治疗新突破。精准治疗能进一步准确找出宫颈癌治疗靶点，深度把握宫颈癌表型特征，结合宫颈癌肿瘤发生发展的特性，医务工作者能够更加准确对宫颈癌患者实行个性化精准治疗。

5 小结

目前，宫颈癌治疗的方法很多，一些新技术新方法不断地涌现，在很大程度上对宫颈癌治疗的优化和改进提供了新思路和新方向，但是选择对患者最有效的治疗方式是我们需要慎重考虑的，随着人们生活水平的提高，患者不仅要求高生存率，还特别注重生活质量的改善。宫颈癌的有效预防和根治目前还在摸索进行中，随着多学科交叉应用必将对宫颈癌的精准治疗方案的开展带来新的突破。

［1］LEE E J，KANG H，KIM D H.A comparative study of laparo⁃scopic radical hysterectomy with radical abdominal hysterecto⁃my for early⁃stage cervical cancer：a long⁃term follow⁃up study［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，156（1）：83⁃86.

［2］刘高伟，陈必良.达芬奇机器人手术系统在宫颈癌手术中应用概述［J］.现代仪器与医疗，2016，22（2）：5⁃7.

［3］SERT M B，ABELER V.Robot⁃assisted laparoscopic radical hysterectomy：comparison with total laparoscopic hysterectomy and abdominal radical hysterectomy；one surgeon's experience at the Norwegian Radium Hospital［J］.Gynecol Oncol，2011，121（3）：600⁃604.

［4］NAIK R，JACKSON K S，LOPES A，et al.Laparoscopic assist⁃ed radical vaginal hysterectomy versus radical abdominal hyster⁃ectomy⁃⁃a randomised phase II trial：perioperative outcomes and surgicopathological measurements［J］.BJOG，2010，117（6）：746⁃751.

［5］PHILP L，COVENS A，VICUS D，et al.Feasibility and safety of same⁃day discharge after laparoscopic radical hysterectomy for cervix cancer［J］.Gynecol Oncol，2017，147（3）：572-576.

［6］YANG L，LV Y.Possible risk factors associated with radiation proctitis or radiation cystitis in patients with cervical carcinoma after radiotherapy［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（12）：6251⁃6255.

［7］KIRCHHEINER K，POTTER R，TANDERUP K，et al.Health⁃related quality of life in locally advanced cervical cancer pa⁃tients after definitive chemoradiation therapy including image guided adaptive brachytherapy： an analysis from the EM⁃BRACE study［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016，94（5）：1088⁃1098.

［8］GILL B S，KIM H，HOUSER C J，et al.MRI⁃guided high⁃dose⁃rate intracavitary brachytherapy for treatment of cervical can⁃cer：the University of Pittsburgh experience［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2015，91（3）：540⁃547.

［9］DE AZEVEDO C R，THULER L C，DE MELLO M J，et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by chemoradiation in cervi⁃cal carcinoma：A review［J］.Int J Gynecol Cancer，2016，26（4）：729⁃736.

［10］ZHOU J，LI X，HUANG K，et al.Young cervical cancer pa⁃tients may be more responsive than older patients to neoadju⁃vant chemotherapy followed by radical surgery［J］.PLoS One，2016，11（2）：e149534.

［11］姚瑶珊.介入治疗中晚期宫颈癌临床效果观察［J］.当代医学，2016，22（11）：82⁃83.

［12］毛家仁，贡琪，吕益忠.宫颈癌（Ⅰb～Ⅲb期）介入治疗疗效的影响因素分析［J］.临床放射学杂志，2012，31（2）：273⁃276.

［13］MARCHETTI C，DE FELICE F，DI PINTO A，et al.Survival nomograms after curative neoadjuvant chemotherapy and radical surgery for stage IB2 ⁃IIIB cervical cancer［J］.Cancer Res Treat，2017.Doi https：//doi.org/10.4143/con.（ot.201）.141

［14］PEREIRA E，COOPER H H，ZELAYA P G，et al.Concurrent chemoradiation versus radiotherapy alone for the treatment of lo⁃cally advanced cervical cancer in a low⁃resource setting［J］.Gynecol Oncol Rep，2017，19（2）：50⁃52.

［15］CHEN Y F，TANG W B，PAN X X，et al.Safety and efficacy of nimotuzumab combined with chemoradiotherapy in Chinese patients with locally advanced cervical cancer［J］.Onco Targets Ther，2017，10（1）：4113⁃4119.

［16］SAWADA M，UEDA Y，YAGI A，et al.HPV vaccination in Japan：results of a 3⁃year follow⁃up survey of obstetricians and gynecologists regarding their opinions toward the vaccine［J］.Int J Clin Oncol，2017.https://doi.org/10.10071s10147-017-1188-9

［17］FU H C，YANG Y C，CHEN Y J，et al.Increased expression of SKP2 is an independent predictor of locoregional recurrence in cervical cancer via promoting DNA⁃damage response after ir⁃radiation［J］.Oncotarget，2016，7（28）：44047⁃44061.

［18］LIU S，SONG L，ZHANG L，et al.miR⁃21 modulates resis⁃tance of HR⁃HPV positive cervical cancer cells to radiation through targeting LATS1［J］.Biochem Biophys Res Commun，2015，459（4）：679⁃685.

［19］KIM M H，KIM M S，KIM W，et al.Suppressor of cytokine signaling（SOCS）genes are silenced by DNA hypermethylation and histone deacetylation and regulate response to radiotherapy in cervical cancer cells［J］.PLoS One，2015，10（4）：e123133.

［20］邵均均，李胜泽.宫颈癌分子靶向药物研究及临床应用进展［J］.实用医学杂志，2015，31（24）：4143⁃4145.

［21］林琼燕，王沂峰，熊汉真，等.顺铂对子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖及自噬的影响［J］.实用医学杂志，2017，33（4）：524⁃528.

［22］CHENG H Y，ZHANG Y N，WU Q L，et al.Expression of be⁃clin 1，an autophagy⁃related protein，in human cervical carci⁃noma and its clinical significance［J］.Eur J Gynaecol Oncol，2012，33（1）：15⁃20.

［23］ZHU W，PAN X，LI F，et al.Expression of Beclin 1 and LC3 in FIGO stage I⁃II cervical squamous cell carcinoma and rela⁃tionship to survival［J］.Tumour Biol，2012，33（5）：1653⁃1659.

［24］WANG Z H，XU L，DUAN Z L，et al.Beclin 1⁃mediated mac⁃roautophagy involves regulation of caspase⁃9 expression in cervi⁃cal cancer HeLa cells［J］.Gynecol Oncol，2007，107（1）：107⁃113.

［25］SUN Y，LIU J H，SUI Y X，et al.Beclin1 overexpression in⁃hibitis proliferation，invasion and migration of CaSki cervical cancer cells［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2011，12（5）：1269⁃1273.