肝脏原发间叶源性肿瘤的诊断及治疗(附13例分析)

刘柯,王人颢,温泉，张斌

(1 徐州医科大学研究生学院，江苏徐州221100；2徐州医科大学附属医院)

肝脏原发间叶源性肿瘤(hepatic mesenchymal tumor，HMT)临床罕见，其良性病变以海绵状血管瘤最为常见，少见的有局灶性结节增生、肝脏炎性假瘤和错构瘤等，其恶性肿瘤主要有各种组织肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性淋巴瘤等。HMT疾病特征不明显，临床少见，诊断及治疗具有一定难度。2007年9月～2018年6月徐州医科大学附属医院收治HMT患者13例，经病理学检查证实，现对其临床、影像、病理及治疗预后资料作回顾性分析，探讨HMT的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

13例HMT患者经病理学检查证实为肝上皮样血管内皮细胞瘤(HEH)5例、肝血管周上皮样细胞瘤(HPEComa)1例、肝血管平滑肌脂肪瘤(HAML)5例、肝上皮样血管平滑肌脂肪瘤(HEAML)1例、肝血管肉瘤(HA)1例。其中，HPEComa、HAML、HEAML因形态学和免疫表型相似，同为肝血管周上皮样细胞瘤家族(HPEComas)成员。

1.1 临床资料 HEH患者5例，男3例、女2例，年龄19～60岁，中位年龄53岁，其中4例因上腹部不适入院，1例因体检发现肝占位性病变入院。

HPEComa患者1例，女性，61岁，因体检发现肝脏占位性病变入院。HAML患者5例，均为女性，年龄27～64岁，中位年龄60岁，1例因上腹部隐痛入院，其余4例均为体检发现肝占位性病变入院。HEAML患者1例，女性，47岁，因体检发现肝占位性病变入院。

HA患者1例，男性，75岁，因上腹部不适入院。13例HMT患者入院后接受实验室检查，除2例合并乙肝大三阳、肝硬化的HEH患者伴总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)轻度升高，其余患者一般实验室检查项目、病毒及消化道肿瘤标志物检查结果均为阴性。

1.2 影像学检查 HEH患者5例接受上腹部CT检查，其中3例呈肝内典型低密度多发类圆形占位(其中2例影像学误诊为转移瘤)，1例为肝内不规则形状低密度占位(影像学误诊为肝包虫病合并感染)，1例为肝包膜下结节，后2例合并乙肝大三阳、肝硬化。

HPEComa患者1例，外院CT及MR提示肝右叶占位。HAML患者5例，其中1例上腹MR增强显示腹腔右侧可见巨块状含脂肪密度影，最大截面约119 mm×226 mm，可见结节状及斑片状稍高密度影、血管影，边界欠清晰，与肝脏下缘分界不清，邻近腹腔脏器受压性改变，病变与肝脏下缘分界不清，影像学误诊为脂肪肉瘤；1例上腹部MR显示肝脏S5、S6段有团块状影突出于肝脏轮廓，呈不均匀稍长T1、稍长T2信号影，磁共振弥散加权成像呈高信号，大小约93 mm×83 mm×69 mm，边界尚清，增强后动脉期呈不均匀强化，内部示条片及条索状不均匀强化影，静脉期强化效应减低，考虑恶性肿瘤；2例上腹部增强CT示肝右叶类圆形占位，大小分别为35 mm×30 mm×20 mm、80 mm×60 mm×60 mm，动脉期强化明显，与周围肝实质分界清，静脉期强化效应减低；1例外院MR提示肝左叶腺瘤。HEAML患者1例，首次术前CT检查示肝右叶类圆形异常强化影，边界大致清晰，直径约3.7 cm，动脉期呈明显强化影，静脉期强化效应减低，术后3年复发再次手术，术前MR检查显示肝右叶形态不整，肝右叶示不规则团块状长T1、稍长T2信号影，增强动脉期明显不均匀强化，静脉期及延迟期强化效应高于肝实质，大小约76 mm×51 mm×62 mm。

HA患者1例，上腹部CT显示肝左外叶团块样稍低密度影2处，边界不清，大小分别为35 mm×29 mm、43 mm×28 mm，动脉期不均匀强化，静脉期强化效应减低，邻近肝实质动脉期结节样强化影，静脉期呈等密度异常灌注。

1.3 病理学检查 13例患者通过术前穿刺或手术获得病理标本，常规HE染色、免疫组织化学染色后镜下观察。

HEH组织HE染色镜下见排列密集紊乱的血管样结构，瘤组织中见多灶变性、坏死，血管内皮细胞肿胀，核肥大，染色质不均，核仁明显，可见核分裂象，胞质较丰富，粉染，与周围肝组织分界不清，呈浸润性生长；免疫组织化学染色示瘤组织CK19阴性，Herpar1阴性，SMA弱阳性，CD34阳性，CD31阳性，FacterⅧ阳性，Vimentin弥漫阳性，CD10阳性，Ki-67 index：10%～15%；外院会诊意见符合HEH。

HPEComa 患者术后HE染色病理检查考虑转移性癌，免疫组织化学染色示HMB45阳性，CD10、EMA、CKpan、S100、SMA、CgA、Vimentin、Syn、NSE均阴性,考虑为HPEComa。HAML患者术后HE染色病理检查考虑为HAML，免疫组织化学染色示Melan-A阳性，SMA部分阳性，Vimentin阳性，CK7、CKpan、CK8/18、HMB45、Desmin、Glypican-3、Hepa均阴性，结合HE切片，符合HAML。HEAML患者术后HE染色病理检查符合HEAML，免疫组织化学染色示瘤组织HMB45阳性，Melan-A阳性，Ki-67 index：约15%，CD45阳性，ER、PR、CK8/18、 Hepa、CD117、Dog-1、Galectin-3、AFP、LCA、CKpan均阴性，瘤组织残留血管CD34阳性，SMA阳性，Calponin阳性，符合HEAML。

HA患者术后HE染色病理检查发现恶性肿瘤细胞，免疫组织化学染色示瘤细胞CD31阳性，CD34阳性，Ki67 index：约50%，CD117阳性，Vimentin阳性，CK7、CK20、Hepa、Glypican-3、CKpan均阴性，符合HA。

1.4 治疗及预后 5例HEH患者中，1例行右半肝切除术，1例行超声引导下射频消融术，1例行超声引导下射频消融术、化学药物栓塞、放射粒子置入等多次介入治疗，术后复查CT均见肝内复发；2例患者拒绝治疗后出院。1例HPEComa 患者，行肝部分切除术。5例HAML患者，4例分别行开放或腔镜肝部分切除术，1例行肝动脉栓塞术减缓肿瘤血供后，于次日行肝部分切除术。1例HEAML患者，行肝部分切除术，术后3年肿瘤复发，二次行肝部分切除术。1例HA患者，行肝左外叶切除术。

13例患者除HEH及HAML患者各1例出院后失联，其余11例均持续门诊及电话随访，最长68个月，最短2个月，平均24.69个月。持续随访的11例患者中，1例HEH患者复发，行介入治疗3次，后肝内复发；1例HEH患者行射频消融术后2年复查CT，发现肝内复发；1例HEH患者行右半肝切除术后综合治疗，当前一般情况差；1例HEH患者拒绝治疗后出院，目前尚未见肝内新发病灶。1例HPEComa 患者术后持续随访，情况良好，未见复发。1例HAML患者术后随访48个月未见肿瘤复发，随后失联；其余3例持续随访患者术后情况良好，未见肿瘤复发。1例HEAML患者术后3年肝内复发，行二次手术，目前情况良好，未见复发。1例HA患者术后随访5个月，因肿瘤复发转移死亡。

2 讨论

2.1 HMT的临床表现 在HMT患者中，HEH男女发病比例为1∶3，发病年龄12～86岁，可能与口服避孕药、妊娠、创伤或者病毒性肝炎等有关[1～5]。HEH患者无特异性临床症状，仅少数患者表现为右上腹不适或隐痛。本组5例HEH患者虽然4例具有上腹部症状，但症状不典型，易误诊为其他疾病。

血管周上皮样细胞是一种分布于毛细血管周围的多潜能细胞，由其发生的肿瘤称为PEComa，此类肿瘤为血管周细胞肿瘤的成员，称为PEComas，其家族成员包含肾外经典型血管平滑肌脂肪瘤、肾外上皮样血管平滑肌脂肪瘤及淋巴管平滑肌病等，PEComa、AML、EAML均为此家族成员。原发于肝脏的HPEComas十分少见，临床表现无特异性。本组患者HPEComa 1例、HAML 5例、HEAML 1例，因上腹部症状入院1例，其余6例患者均为健康体检发现，提示本病发病无特异性临床症状。

HA作为肝脏罕见的恶性间叶源性肿瘤，起源于肝血管内皮细胞，发病集中于50～70岁，男性相对多见[6]。本组1例HA患者因上腹部不适入院，临床症状亦不典型。

2.2 HMT的影像学特点 影像学检查是HMT确诊的必要辅助手段，能做出定位或疑似非肝癌的初步诊断，为后续的诊疗提供参考依据。

HEH影像学表现具有一定的特异性，超声、CT、MRI及PET/CT等其他影像学诊断方法可协助HEH的诊断[7]。HEH患者病灶处可见肝包膜回缩征、晕征、靶征，病灶内有钙化。有研究[8]发现，DWI可以很好地分辨肿瘤的组织学类型，而且平均表观扩散系数值(ADC)在HEH中较肝脏其他恶性肿瘤类型中明显升高。本组5例HEH患者影像学表现多为肝内多发低密度类圆形病灶且误诊为转移瘤或感染，表明影像学检查对本病的诊断具有一定局限性;肝包膜下结节增生型影像学检查不具备典型性，且若患者合并肝炎、肝硬化易误诊为肝硬化结节或肝癌，在影像学诊断中更需提高警惕。

HPEComas成员HPEComa、HAML、HEAML肿瘤组织均由血管、成熟的脂肪细胞以及平滑肌组成，其组织成分比例不同，但依靠影像学鉴别相对困难。其总体影像学特征为：①CT增强扫描常呈单发类圆形或团块样强化影，边界一般较清晰，突出或包埋于肝实质内；②当肿瘤含较多脂肪成分时，CT检查显示肿块内部可见富含脂肪密度影，其内可见软组织分隔；③动脉期肿瘤呈明显强化，软组织分隔呈结节状或条片状不均匀强化，静脉期肿块实质强化效应减低；④MR常表现为长T1、稍长T2信号，增强动脉期可见肿块呈不均匀强化，且多数病例可见迂曲增强的静脉，此为早期引流静脉征;部分畸形血管静脉期及延迟强化期强化效应仍高于肝实质，此为中心强化血管征[9]。国外学者将HEAML按照血管、成熟的脂肪细胞以及平滑肌三种成分的比例，将其分为脂肪瘤型、肌瘤型、血管瘤型、混合型四类；国内有学者提出应用梯度回波T1WI化学位移成像技术可敏感探测组织中脂肪成分，可检出HEAML中的脂肪成分，但同时指出肿瘤内是否含有脂肪成分并非此类疾病的影像学特征[10]。HEAML在影像学上与肝癌鉴别较困难，CT或MR增强扫描期见早期引流静脉征或中心强化血管征应考虑该病可能。本组1例HEAML患者CT显示肿瘤内可见结节状及斑片状稍高密度影、血管影，边界多欠清晰，与周围器官实质分解不清；MR表现亦多为边界模糊，强化不均匀；提示本病需要与肝癌、肝脂肪肉瘤做重点鉴别。

HA因富含血管，恶性程度较高，影像学表现与其病期及分化程度高度相关。当其分化好、血供丰富时，可见肿瘤沿血管腔隙生长，常导致肝细胞萎缩、肝板破坏，形成大小不一的出血或坏死灶，CT平扫常呈现稍低或不均匀密度影，周围界限不清，增强扫描动脉期呈不均匀渐进性强化，静脉期强化效应减低。MR检查T1WI多见小片状高信号出血灶，T2WI多呈不均匀稍高信号[11]。本组1例HA患者CT检查肿瘤边界不清，动脉期强化不均匀，邻近肝实质示结节样强化影，静脉期强化效应减退，静脉期呈等密度异常灌注。HA影像学表现虽为恶性肿瘤表现，但不具有典型特征，因而其与肝癌、肝脂肪肉瘤、肝血管肉瘤的鉴别极其必要。

2.3 HMT的病理学特征 HMT确诊需依据病理学检查。HEH组织HE染色镜下观察瘤细胞多排列密集且紊乱，呈巢索样分布，细胞多呈上皮样、梭形或不规则形，核型肥大不整，染色质不均，胞质丰富，呈嗜酸性，胞质内常有含红细胞的空泡，间质富含胶原，呈黏液样或玻璃样变性；免疫组化内皮细胞标志物以CD34、CD31、Vimentin阳性率最高[12]。本组患者HE染色镜下观符合上述表现，确诊需行免疫组化检查。

PEComas家族肿瘤主要起源于间质类单克隆全能干细胞，主要组织成分为畸形血管、不同分化阶段的脂肪细胞以及平滑肌细胞，其病理学形态多为三种细胞的不同比例组合[13,14]。该类疾病病理学特征为：①中等大小细胞，瘤细胞围绕血管排列、中等大小，立方体状胞质，核圆，居中，稍有核异型性；②梭形细胞，胞质及核均呈梭形，近似于平滑肌细胞；③空泡细胞，胞质呈空泡状透亮，似脂肪细胞；④嗜酸细胞，胞质嗜酸性，呈上皮细胞样，可有核异型性，但核分裂象罕见。细胞常围绕血管呈上皮样排列， 故将它们称为血管周上皮样细胞。新的研究[15]认为，PEComa应为PEComas肿瘤家族的特殊类型，其与AML的鉴别要点为：后者主要由上皮样细胞或肌样细胞、成熟脂肪、异型血管三种成分以不同比例构成，而前者不含脂肪细胞及厚壁血管，仅由单形性上皮样细胞构成。HEAML为HAML的特殊类型，其主要由上皮样细胞和血管组织构成，不含有或极少含有成熟的脂肪细胞，此类不典型的HAML称为HEAML。本组患者虽分别具有上述组织学特点，但所有病例确诊均依靠免疫组织化学染色,提示常规HE染色检查对本病的确诊具有局限性，确诊仍需行免疫组化检查。

HA是由肝血窦内血管内皮细胞引起的高度恶性肿瘤，瘤细胞呈梭形、圆形或不规则形，围绕血管腔排列呈团片状、巢状等血窦样结构，腔内可见不同时期的出血及坏死灶[16]。HA镜下多见肝门及肝小静脉分支，腔内表现为出血性坏死灶的肿瘤侵犯，可能为其极易复发和转移的原因。本组1例HA患者术后HE染色镜下肿瘤细胞呈梭形、部分不规则形，并呈不规则血窦样排列，瘤组织内见多灶性坏死，免疫组织化学染色示瘤细胞CD31阳性，CD34阳性，Ki67 index：约50%，CD117阳性，Vimentin阳性，符合HA，提示免疫组织化学检查对本病的确诊具有重要意义。

2.4 HMT的治疗及预后 HMT与原发性肝癌的治疗原则基本一致，推荐以外科手术切除或介入治疗为主的综合干预。HEH恶性度低，由于该病肝内多发，手术切除较困难，且该病极易复发，介入治疗并不能从根部上解决HEH复发的难题。HPEComas手术切除效果较好，对于病灶巨大患者，先行肿瘤动脉栓塞减缓血供，从而利于手术操作，不失为一种极具创新和智慧的办法[17]。HA恶性程度高，预后极差，缺乏有效的早期检出办法，因而在临床诊疗过程中要对该病提高警惕。本组13例患者的11例随访病例中，HEH患者外科干预后术后复发是需要重视和解决的问题，需联合内外科综合治疗；7例HPEComas肿瘤患者，除1例HEAML患者术后复发行二次手术外，其余患者随访过程中均未见肿瘤复发，术后情况良好，证明该类肿瘤生物学特征倾向于良性或低度恶性，其诊疗要点在于术前的鉴别诊断，以避免过度治疗；HA恶性程度高，患者术后5月即复发死亡，需强调该病的及早检出、及早干预。

综上所述，肝脏原发间叶源性肿瘤起病隐匿，常规实验室检查多无异常发现，影像学检查为重要辅助诊断手段，但需与肝脏其他常见良恶性肿瘤或炎性病变做鉴别，病理学及免疫组织化学检查为确定诊断的“金标准”。本病一旦发现，建议积极治疗；鉴于HMT类型多样，生物学特征表现各异，治疗手段应多样化；多数HMT治疗方式推荐以外科手术或介入手术为主的综合治疗。