20-羟二十烷四烯酸在高血压发生中的作用及机制研究进展

贾蝉忆，贺滟，陈远寿，韩勇

(遵义医学院，贵州遵义563000)

花生四烯酸(AA)是一种构成细胞膜磷脂的不饱和ω-6脂肪酸，在体内可经细胞色素P450(CYP)代谢途径生成20-羟二十烷四烯酸(20-HETE)[1]。近年研究发现，20-HETE在调节肾、脑、骨骼肌和肠系膜等小动脉血管平滑肌的肌源性收缩中具有重要作用，可通过调节血管平滑肌细胞紧张度导致外周血管收缩、血流阻力增加，继而引起血压升高[2]，还可通过诱导血管内皮细胞功能紊乱引起血压升高[3]。本文结合文献就20-HETE在高血压发生中的作用及其机制研究进展作一综述。

1 20-HETE的合成与调节

20-HETE是AA经CYP的ω-羟化作用催化生成的、具有生物活性的类花生酸。在人类和啮齿类动物的肝、肾、肺以及心脑血管等组织中，主要催化AA生成20-HETE的酶是CYP4A、CYP4F[1]。在人体内催化20-HETE生成的酶主要是CYP4A11、CYP4F2，在大鼠体内催化20-HETE生成的酶主要是CYP4A1、CYP4A2、CYP4A3和CYP4A8，在小鼠体内虽能检测到CYP4A10、CYP4A12、CYP4A14，但只有CYP4A12能催化生成20-HETE[4]。研究表明，血管系统是生成20-HETE的主要部位，而血管平滑肌细胞是其生成的主要部位。此外，中性粒细胞、血小板以及心肌细胞也具有一定合成20-HETE的能力[4]。最近有研究在大脑皮层神经元和在体外培养的星形胶质细胞中检测到CYP4A，说明在一定条件下神经系统亦能生成20-HETE[5，6]。

20-HETE的生成受多种因子调节。其中最重要的是血管活性物质，如血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、内皮素1(ET-1)和去甲肾上腺素等，可通过刺激AA的酯化释放而促进20-HETE生成[7]。最近研究发现，雄激素可作为CYP4的转录激活物，经二氢睾酮处理，诱导血管中CYP4A表达以及20-HETE生成[8，9]。

2 20-HETE在不同类型高血压发生中的作用

2.1 20-HETE与自发性高血压 Sacerdoti等[10]研究发现，自发性高血压大鼠肾组织CYP4A2过表达，20-HETE生成增多。后续有研究发现，抑制20-HETE生成可明显降低自发性高血压大鼠血压[11]。近年在自发性高血压大鼠血管系统中亦观察到20-HETE生成增多，其可能通过促进血管氧化应激反应、内皮细胞功能紊乱以及增加血管紧张度等引起血管对升压激素的反应性增强，导致血压升高[12]。表明20-HETE与自发性高血压的发生有关。

2.2 20-HETE与盐敏感性高血压 盐敏感性高血压的病理特征主要为血管功能障碍。Lukaszewicz等[13]研究发现，20-HETE可通过促进活性氧簇(ROS)产生,引起血管内皮细胞功能紊乱。在高盐饮食诱导的高血压SD大鼠中，抑制20-HETE生成与采用低盐饮食的效果类似，均可明显降低高盐饮食诱导的血压升高[14]，其作用与20-HETE能增加肾内血管紧张素原生成及激活1型血管紧张素Ⅱ受体有关[15]。表明20-HETE与盐敏感性高血压的发生有关。

2.3 20-HETE与雄激素诱导的高血压 在雄激素诱导的高血压动物模型中发现，雄激素可诱导大鼠或小鼠体内CYP4A8、CYP4A12表达，促进血管系统中20-HETE生成，继而介导雄激素所致的血压升高[16]。经二氢睾酮处理的雌性大鼠肾脏微血管中CYP4A2表达升高，20-HETE生成增加，其血压明显升高，这类高血压被称为雄激素诱导20-HETE依赖性高血压。以上研究表明20-HETE与盐敏感性高血压的发生有关。

2.4 20-HETE与其他因素诱导的高血压 20-HETE不仅受Ang Ⅱ、ET-1等细胞因子调节，也参与Ang Ⅱ和ET-1诱导的血压升高。研究发现，抑制20-HETE生成可显著降低Ang Ⅱ诱导的高血压大鼠血压[11]。ET-1作为最有效的血管收缩物质，可促进大鼠肾脏20-HETE生成，而阻断20-HETE生成则可减弱肾血管对ET-1的敏感性。最近有研究发现，在Nω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)诱导的高血压大鼠中，应用20-HETE合成酶抑制剂HET0016能显著改善血管收缩和舒张功能，降低L-NAME引起的血压升高[17]。此外，在与高血压密切相关的代谢综合征中，20-HETE能通过增强嗜中性粒细胞浸润而诱发内皮细胞功能紊乱，加重大动脉血管硬化以及血压升高，继而参与代谢综合征大鼠高血压的发生、发展[18，19]。

3 20-HETE参与高血压发生、发展的机制

目前认为，20-HETE参与高血压发生、发展的机制包括：①增加细胞内Ca2+浓度，促进血管平滑肌收缩；②降低血管内皮细胞中NO生物利用率、抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性、促进ROS生成，诱导血管内皮细胞功能紊乱；③促进血管平滑肌细胞增殖与迁移，诱发血管重塑；④促进血管紧张素转换酶(ACE)、Ang Ⅱ及血管紧张素1型受体(AT1R)等活性，激活RAS。

3.1 增加细胞内Ca2+浓度，促进血管平滑肌收缩 在血管系统中，20-HETE作为血管平滑肌细胞产生的缩血管物质，通过调节血管紧张度以及血管平滑肌对缩血管物质的敏感性，导致外周血管收缩、外周血循环阻力增加，从而引起血压升高[3，11]。研究表明，20-HETE可通过激活蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、酪氨酸激酶、Rho激酶等途径抑制血管平滑肌细胞的Ca2+依赖性大电导K+通道(BKCa)活性，减少K+外流引起的细胞膜去极化，从而诱发细胞膜电压门控L型Ca2+通道开放[11]。20-HETE一方面通过增加血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，另一方面通过激活Rho激酶，维持肌球蛋白轻链磷酸化水平，增加血管平滑肌细胞对Ca2+的敏感性，通过增加血管紧张度、促进血管平滑肌收缩[20]。最近研究发现，20-HETE还可激活瞬时受体电位阳离子通道6，增加非选择性阳离子内流，引起血管平滑肌细胞肌源性收缩[21]。

3.2 降低血管内皮细胞NO生物利用率、抑制eNOS活性、促进ROS生成，诱导血管内皮细胞功能紊乱 血管内皮细胞功能紊乱与高血压、动脉粥样硬化等多种心血管疾病密切相关[22]。虽然血管内皮细胞不是20-HETE生成的主要部位，但20-HETE在血管内皮细胞功能调节方面具有重要作用[23]。在各种类型高血压中均伴有20-HETE诱导的血管内皮细胞功能紊乱，主要表现为降低NO生物利用率、抑制eNOS活性、促进ROS生成导致血管内皮细胞氧化应激损伤等。

NO通过环磷酸鸟苷依赖途径作用于血管平滑肌细胞，产生舒血管效应[24]。近年研究发现，在NO介导的环磷酸鸟苷依赖途径中，20-HETE是参与NO舒血管作用的重要调节因子。在血管平滑肌细胞中，NO可与CYP1B、CYP2C、CYP4A结合，从而减少20-HETE生成，减弱其对BKCa的抑制作用，从而阻断20-HETE介导的血管平滑肌收缩效应[25]。而在血管内皮细胞中，20-HETE通过MAPK/IKK/NF-κB信号通路引起eNOS解聚或抑制eNOS与热休克蛋白HSP90结合，导致NO生成障碍，降低其生物利用率，从而导致血管内皮细胞功能紊乱[26，27]。20-HETE与NO在血管活性调节方面的作用是相互的。NO是血管内皮细胞和平滑肌细胞中20-HETE生成的重要调节物，而20-HETE通过降低血管内皮细胞NO生物利用率，诱导血管内皮细胞功能紊乱，参与高血压的发生和发展。此外，20-HETE还可通过eNOS解聚或激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶途径生成过量的ROS，引起细胞过氧化反应，进一步加重内皮细胞损伤[28，29]。

3.3 促进血管平滑肌细胞增殖与迁移，诱发血管重塑 血管重塑是高血压所致的血管结构性改变，主要表现为血管壁肥厚、壁腔比增加、外周血管阻力增大等[30]。20-HETE通过RAS/MAPK途径刺激血管平滑肌细胞增殖以及通过MAPK/PI3K信号通路刺激血管平滑肌细胞迁移，这些作用与20-HETE依赖性高血压血管重塑密切相关[4]。

血管炎症是诱发血管重塑的重要因素[31]。Toth等[12]报道，20-HETE通过增加血管ROS生成及激活NF-κB途径促进自发性高血压大鼠脑血管炎症发生；使用CYPω羟化酶抑制剂HET0016可明显降低其大脑中动脉氧化应激反应，降低NF-κB活化以及TNF-α、IL-1β和IL-6表达[12]。除了促进炎症细胞因子产生外，20-HETE还能刺激血管内皮细胞中黏附分子表达，如细胞间黏附分子1、血管内皮细胞黏附分子1，这些黏附分子表达可促进巨噬细胞与血管壁的黏附，从而引发起炎症反应[23]。在大鼠肺动脉血管中，20-HETE可通过转录激活因子ETS样蛋白1激活TNF-α转录，诱导炎症反应，并促进血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转变，这种细胞表型改变可导致其增殖和迁移能力增强，继而引起血管重塑[32]。

近年研究发现，20-HETE促进血管重塑作用并不依赖于血压升高。Ding等[33]报道，在5α-二氢睾酮(DHT)诱导的高血压大鼠中，20-HETE生成增加，利血平干预虽能降低血压，但未能阻止血管壁肥厚、壁腔比增大等血管重塑。在血压降低条件下，抑制20-HETE生成或阻断其作用才能逆转DHT引起的血管重塑。提示20-HETE诱导的血管重塑并不依赖于血压升高[33]。Garcia等[34]对CYP4A12转基因小鼠研究亦发现，肾素-血管紧张素系统(RAS)激活可参与20-HETE介导的血压升高效应，但并不影响20-HETE诱导的血管重塑。

3.4 促进ACE、Ang Ⅱ、AT1R等活性，激活RAS RAS是由多种肽类激素及酶类构成的体液调节系统，在维持机体内环境稳态以及血压调节方面具有重要作用[35]。RAS中的主要活性成分包括ACE、Ang Ⅱ、AT1R等。病理条件下，RAS激活被认为是高血压发病的主要机制之一。

RAS与20-HETE介导的高血压存在交互作用。一方面，RAS可介导高血压状态下血管平滑肌细胞生成20-HETE。Ang Ⅱ可通过AT1R受体途径激活磷脂酶A2和磷脂酶C，促进血管平滑肌细胞内AA释放，增加20-HETE合成，后者介导的缩血管效应可参与Ang Ⅱ的升压作用。因此，减少20-HETE生成可抑制Ang Ⅱ依赖性高血压的发生、发展[36]。另一方面，20-HETE又是激活RAS的重要因子。在CYP4A2诱导的20-HETE依赖性高血压大鼠中，20-HETE可诱发RAS中ACE活性增强以及循环系统内Ang Ⅱ水平增加[37]，抑制ACE活性或阻断AT1R受体可逆转20-HETE诱导的血管内皮细胞功能紊乱[38]。因此，20-HETE与RAS协同作用共同促进血管内皮细胞功能障碍及高血压的发生、发展。

综上所述，20-HETE可通过多种途径介导高血压的发生及发展；20-HETE有可能成为防治高血压等心血管疾病的潜在药物作用靶点。