妊娠期甲状腺疾病对妊娠结局、胎儿及妊娠期代谢性疾病发生发展的影响研究进展

胡寒,岳军

(1四川省人民医院，成都 610072；2成都医学院)

甲状腺是维持人体正常机能的重要内分泌器官。甲状腺功能异常是妊娠期妇女的常见病和多发病。妊娠期甲状腺疾病以甲状腺功能亢进症(简称甲亢)、临床甲状腺功能减退症(简称甲减)、亚临床甲状腺功能减退症(简称亚甲减)以及单纯性低甲状腺素血症为主。妊娠期间甲状腺疾病的症状不易被察觉，但其对妊娠结局、胎儿的影响不可忽视。妊娠期罹患甲状腺疾病，可导致甲状腺危象，使妊娠高血压综合征的发病风险增加，可导致胎儿及新生儿神经系统发育异常及产后出血等[1]。现将妊娠期甲状腺疾病对妊娠结局、胎儿及妊娠期代谢性疾病的影响研究进展综述如下。

1 妊娠期甲状腺激素水平的生理性变化及妊娠期甲状腺相关疾病的诊断标准

妊娠期甲状腺激素(thyroid hormone，TH)分泌受下丘脑-垂体-性腺轴影响。孕4～6周时，机体对TH需求量开始增加，可导致以下四个方面的变化：绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)分泌增加，甲状腺素结合球蛋白(thyroid binding globulin,TBG)分泌增加，胎盘Ⅲ型脱碘酶的活性增强及肾脏对碘的清除率增加[2]。HCG与促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)具有相同的α及β亚单位，在孕早期HCG分泌量增加，更多的HCG与甲状腺激素受体结合，导致TH的分泌量增加，引起高代谢，被称为“妊娠期一过性甲状腺毒症”[3]。同时，在妊娠期雌激素作用下，TBG分泌增加，妊娠期孕妇的血清TBG水平是非妊娠期的1.5～2倍。另外，在妊娠晚期，孕妇体内Ⅲ型5′脱碘酶水平随着胎盘增长而升高，其生理作用是使T4转化成反T3，导致TH增多[4]。孕产妇对TH需求量以及肾脏对TH清除率也相应增加，而甲状腺需要摄取碘合成TH，随着TH清除率增加，应及时调整孕妇每日摄碘量。正常情况下,成人每日摄碘量应为100～150 μg，对于孕妇来说,每日摄碘量应达到200～300 μg[5,6]。 2015年ACOG发布的《妊娠甲状腺疾病临床指南》中将早孕、中孕、晚孕期TSH正常值参考范围分别定为0.1～2.5 mIU/L、0.2～3.0 mIU/L、0.3～3.0 mIU/L。但临床上发现，早孕期孕妇血清中TSH上限常明显高于2.5 mIU/L，因此《2017年妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》中对妊娠早期TSH正常值参考范围调整为0.1～4.0 mIU/L。2017年《美国甲状腺疾病诊治指南》指出，当TSH介于2.5 mIU/L和妊娠期特异参考值范围上限、孕产妇甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)阳性或者有不良孕产史时，可以给予左旋甲状腺素治疗；当TSH介于妊娠期特异参考值范围上限和10 mIU/L之间，无论TPOAb是否阳性，都可采取药物治疗；当TSH大于10 mIU/L，需药物治疗；对于妊娠期亚甲减，仍需药物治疗；但对于单纯性甲状腺素血症常常不推荐常规药物治疗。

2 妊娠期甲状腺疾病对妊娠结局的影响

2.1 妊娠期甲亢对妊娠结局的影响 妊娠期甲亢，95%为毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)，大多数妊娠期甲亢继发于高HCG。妊娠合并甲亢的孕产妇由于分泌的TH增加，可促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感-去甲肾上腺素系统的分泌增加，引起流产、早产、妊娠期高血压疾病以及甲亢危象等[7]。同时，过多的TH使机体处于高代谢状态，负氮平衡及体内ATP储存不足会影响胎盘正常功能，导致胎儿生长受限、胎儿窘迫、死胎等不良结局[8]。Andersen等[9]在丹麦全国范围进行超过10年的回顾性研究发现，妊娠期甲亢患者早期发生自然流产和晚期发生死胎流产较为常见。连晓兰等[10]研究发现，早期对甲亢进行甲状腺药物治疗的孕产妇和甲亢控制良好的孕产妇，其早产和低体质量儿发病率分别为9.1%和6.1%；孕晚期进行甲亢干预治疗的孕产妇，其早产和低体质量儿发病率分别为63.6%及36.4%。因此，在孕早期及时发现和治疗甲亢，可明显改善妊娠不良结局。

2.2 妊娠期甲减、亚甲减、单纯性低甲状腺素血症对妊娠结局的影响 25%～30%的甲减的发生与患者自身免疫状况相关[11]，抗甲状腺自身抗体包括TPOAb以及甲状腺球蛋白抗体。Bhattacharyyac等[12]研究发现，妊娠早期TPOAb阳性的孕妇，后期可发展为妊娠期甲减的比例增加，其发病率明显高于TPOAb阴性的孕产妇。轻度甲减患者其生育能力一般不受影响，但妊娠期间甲减病情会加重。促甲状腺激素释放激素可升高泌乳素水平，进而引起黄体生成不足或者延迟，TH还可与卵泡刺激素发生协同作用，刺激颗粒细胞分泌孕酮，导致临床甲减患者不孕或者流产。Surks等[13]研究显示，当孕产妇血清TSH>10 mIU/L，死胎发生率明显升高。亚甲减是是妊娠20周前孕妇流产的危险因素，有研究[14]表明，与甲状腺功能正常的孕妇相比，未治疗的亚甲减孕妇流产率更高，早期治疗可以降低流产率。研究[15]表明，妊娠期甲减可引发死胎，31%的妊娠期甲减患者有贫血症状，可造成患者乏力、生产时产程异常，剖宫产率相应增加。另外，孕期单纯低甲状腺素血症可能会增加胎盘早剥的风险[16]。

3 妊娠期甲状腺疾病对胎儿的影响

3.1 妊娠期甲亢对胎儿的影响 妊娠期甲亢患者，自身能量需求增加，供给胎盘、胎儿的能量减少，影响胎盘功能，胎儿生长发育受限。一项对患有甲亢的孕产妇及其新生儿研究[17]发现，妊娠合并甲亢的患者早产率、低体质量儿出生率、新生儿窒息发病率较正常孕产妇明显升高。妊娠16～24周是胎儿神经系统发育的关键时期，在此阶段TH与胎儿大脑相应受体结合，完成神经元倍增移行、轴突和树突形成、神经胶质细胞和髓鞘分化等过程。若TH水平异常，必将导致胎儿不可逆脑损伤，影响新生儿智力[17]。促甲状腺激素受体抗体(thyrotoxin receptor antibody,TRAb)中的甲状腺刺激免疫球蛋白通过胎盘刺激胎儿T3、T4产生，影响胎儿甲状腺功能或引起胎儿甲亢，TRAb中的甲状腺抑制免疫球蛋白通过胎盘抑制胎儿产生T3、T4 ，可引起胎儿甲减。

妊娠期甲亢患者较高水平的TH可以通过胎盘屏障运输给胎儿，使得胎儿负反馈作用于自身的下丘脑-垂体-性腺轴系统，导致自身甲状腺激素合成减少。终止妊娠后，胎儿脱离母体，但垂体分泌的TSH仍然减少，导致新生儿TH合成分泌减少。 妊娠期甲亢是否对胎儿致畸仍有争论，主要焦点在于孕期服用抗甲状腺药物是否对胎儿有影响[11]。

3.2 妊娠期甲减、亚甲减、单纯性低甲状腺素血症对胎儿的影响 妊娠期是胎儿大脑发育的关键时期，妊娠12周以前，胎儿和胎盘的发育依赖母体供给TH，TH参与胎儿大脑皮层神经元、海马隆起和内侧神经节发育。妊娠18～20周，胎儿甲状腺功能逐渐成熟，至妊娠35～37周达到分泌高峰。妊娠晚期，胎儿发育才依赖于自身甲状腺。TH减少会影响胎儿神经系统和运动系统的发育，可导致其智力迟钝及脑瘫。有学者[18]发现，妊娠期母体甲状腺功能障碍特别是甲减与其后代的行为和精神疾病关系密切。一项研究[19]发现，妊娠期母亲甲状腺功能减退与其后代神经心理发育不良有关，患亚甲减孕妇的后代其数学及推理能力逊色于甲状腺功能正常孕妇的后代，妊娠期亚甲减孕妇的后代在文字拼写能力和语法能力上较同龄人相比降低10%，这证明在怀孕早期，母体甲状腺功能与其后代的认知发展有密切关系。妊娠期甲减与后代自闭症有关，严重的低甲状腺素血症孕产妇的后代发生自闭症症状的风险更高，对于妊娠期甲减、低甲状腺素血症，早期给予治疗可能会改善后代罹患自闭症的风险[20]。

4 妊娠期甲状腺疾病对妊娠期代谢性疾病发生发展的影响

妊娠期比较常见的代谢性疾病主要是妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病。

4.1 妊娠期甲状腺疾病对妊娠期糖尿病发生发展的影响 人体血糖水平不仅受胰岛素水平的影响，同样受TH水平的影响，甲状腺激素轴和胰岛素信号轴有协同作用[21]。T3可以与甲状腺素受体结合，对葡萄糖代谢进行调节，胰岛β细胞分泌胰岛素也可部分依赖于线粒体T3受体p43。妊娠期孕妇出现妊娠期一过性甲状腺毒症，多数不需要抗甲状腺药物治疗[4]，这种生理性妊娠期一过性甲状腺毒症，可以使过多释放的葡萄糖通过胎盘屏障进入胎儿，但为了平衡胎儿葡萄糖的转移，防止过多的养分输送给胎儿,孕产妇会产生胰岛素抵抗[22]，但长期高剂量的TSH可以直接损伤胰腺β细胞。妊娠期甲亢患者降低血糖、上调胰岛素敏感性的能力减弱，导致胰岛素分泌量减少。妊娠期甲亢时，高TH可以增强患者肠道己糖激酶活性，加速糖原分解，非氧化葡萄糖反应增加，乳酸堆积，过多的乳酸进入三羧酸循环，促进肝糖原异生，可以升高血糖。

甲状腺功能减退是糖尿病的危险因素，孕产妇容易存在TH分泌不足，但不易被发现，患者血糖可正常或偏低[20]。Konstantinos等[23]分析发现，与甲状腺功能正常的孕妇相比，妊娠期甲减患者发生妊娠期糖尿病的风险有所增加。Gallas等[24]2002年对荷兰82例1型糖尿病孕妇进行了前瞻性研究，发现20.7%的患者TPOAb阳性,这一数据高于健康孕妇人群的两倍，同时18.4%的孕妇合并亚甲减，4.9%的孕妇出现明显甲减。2008年的另一项研究[25]对96例1型糖尿病患者和25例正常孕妇进行对比观察，发现32%的1型糖尿病妇女抗TPOAb阳性，而在正常孕妇仅为8%。Velkoska等[26]对40例妊娠期糖尿病患者、13例1型糖尿病患者和30例健康女性进行对比观察，发现妊娠期糖尿病患者、1型糖尿病患者的TPOAb阳性率(分别为15%和30%)远高于健康女性(10%)，妊娠期糖尿病患者的FT4水平也显著低于1型糖尿病患者。Bitterman等[27]发现妊娠期糖尿病患者中自身免疫性甲状腺病的发病率高于健康对照者。因此，在发生妊娠期糖尿病的孕妇中普及甲状腺疾病的筛查是十分有必要的。

4.2 妊娠期甲状腺疾病对妊娠期高血压疾病发生发展的影响 妊娠期高血压、子痫前期与妊娠期甲亢的发生密切相关。甲亢促使TH分泌增加，作用于心肌使心肌收缩力加强、心率加快；同时，TH作用于血管平滑肌，降低外周动脉阻力和平均动脉压，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进肾脏保钠，增加血容量，导致血压升高，妊娠期高血压、子痫前期发生几率增加。另外，妊娠期甲亢合并胰岛素抵抗的患者，可出现高胰岛素血症，使一氧化氮(NO)、前列腺素(E2)合成减少以及脂质代谢紊乱，血管舒张障碍(NO、E2是舒张血管类物质)，外周血管阻力增加，导致血压升高[28]。

妊娠期甲减患者TH水平降低，导致全身血流动力学水平降低，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾小球屏障通透性代偿性增加，加重妊娠期高血压、子痫前期患者的肾脏损害。低TH水平，可能会导致心收缩力减弱，心输出量减少，外周血管平滑肌收缩，加重器官的缺血缺氧性损伤[29]。因此，妊娠期甲减患者子痫前期及妊娠期高血压的发生几率大大增加。

总之，妊娠期甲状腺疾病对妊娠结局及胎儿均有不良影响，增加妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病的发生几率或加重其病情。加强孕妇甲状腺功能检查和甲状腺自身抗体筛查，有助于妊娠期甲状腺疾病的及时发现，良好处置妊娠期甲状腺疾病可有效预防不良妊娠结局、减少对胎儿的不良影响、降低妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病的发生几率或减轻其病情。