痤疮炎症的发生机制研究进展

张莉，胡志帮

(重庆三峡医药高等专科学校附属医院，重庆404000)

研究发现，85%以上的年轻人均患过痤疮[1]。由于痤疮无法根治，对患者心理方面影响很大。炎症是痤疮发病的核心，多种因素参与了痤疮炎症的发生与发展。本文就痤疮炎症的发生机制研究进展综述如下。

1 痤疮丙酸杆菌(PA)与痤疮炎症

PA是体表的正常菌群之一，但痤疮患者PA数量明显多于正常人群。痤疮炎症主要是由PA引起，它在痤疮的发病中起着举足轻重的作用。研究发现，利用PA在鼠耳廓皮内注射后，可以构建动物炎症痤疮模型。Huang等[2]在ICR小鼠耳廓皮内注射PA，注射部位耳廓皮肤出现了典型的炎性皮损，而灭活后的PA则不会出现类似反应。痤疮患者应用抗生素治疗后不但可以取得明显疗效，且治疗后可以减少PA的数量，亦说明了它在痤疮炎症中的作用。PA有多种亚型存在，导致痤疮发病的主要是IA型。IA型PA表面的特殊蛋白诱导一系列炎症免疫反应后，导致痤疮的发病及复发[3]。该亚型还能促进皮脂腺细胞的分化，导致皮脂分泌增加，促进痤疮病程的发展[4]。目前，已有许多学者探讨PA在痤疮炎症中的作用机制。研究证实，PA可以生成多种酶类物质、分泌大量活性产物，导致毛囊壁被破坏引起炎症反应。PA引起痤疮炎症主要与免疫应答有关，PA可以通过激活与痤疮相关的各种细胞Toll样受体(TLR)表达，导致细胞因子、趋化因子的释放，引起炎症反应[5]。有学者将PA先用超声破碎，再以不同浓度的病菌去刺激健康人群的单核细胞后发现，血清中的细胞因子水平如IL-12和IL-8会随着病菌浓度增大而升高；研究发现，抗TLR4不能阻断这些细胞因子，只可以被抗TLR2中和抗体部分阻断。所以，除TLR信号通路外，亦有其他通路也参与了PA诱导机体产生免疫应答过程[6]。最新研究[7，8]表明，核苷酸的寡聚化结构域样受体(NLR)也参与了痤疮的炎症反应过程。PA在单核细胞/巨噬细胞中可以激活NLRP3炎性体，进而活化Caspase-1，诱导IL-1β分泌；同时，PA还可以通过诱导患者体内的Th17及激活补体，引起一系列免疫反应导致炎症的产生；此外，由于PA的大量繁殖，引起皮脂大量分泌，而毛囊开口异常角化后可以堵塞皮脂的排泄，也促进了PA生长，进一步导致痤疮炎症反应加重。

2 免疫反应与痤疮炎症

2.1 固有免疫 微生物入侵人体时，一般最先启动人的固有免疫系统产生免疫防御反应，而启动人的固有免疫主要是通过模式识别受体(PRR)识别病原微生物的相关分子模式(PAMP)后来实现。TLR是现阶段发现的一种非常重要的PRR，它可以识别微生物的结构组分及其代谢产物，从而启动人体的固有免疫应答反应。目前，已发现11种类型的TLR，不同的TLR可以识别不同病原体的结构，其中与痤疮关系密切的是TLR2。研究发现，TLR2主要识别革兰阳性菌细胞壁的成分。在PA的配体被TLR2受体识别后，通过髓样分化因子信号途径传递活化信号，再激活核因子κB等后，进而引起各种炎症细胞因子的释放并导致炎性反应[9]。研究人员采用被超声破碎后的PA来刺激机体，可以发现刺激后的患者血清可以出现较高水平的TLR2，同时发现血清中的炎性细胞因子水平更高；在利用异维A酸治疗后发现，TLR2及细胞因子表达水平下降，表明该药治疗痤疮部分作用可能是通过调节TLR2介导的免疫反应来达到的[10]。NLR是不同于TLR的另一种PRR，该受体可以检测病原体分子及危险信号、触发炎症及抗微生物反应。由于PA的细胞壁成分同NLR配体的结构相似，故PA也可以通过NLR途径启动炎症免疫应答，通过此途径可以迅速识别微生物并触发炎症反应。

2.2 获得性免疫 获得性免疫也与痤疮炎症密切相关。在痤疮初期，患者皮损及血清的CD4+T细胞较正常人明显增多。T细胞在被PA的代谢产物刺激后，可以释放大量炎症介质；由于所识别的抗原呈递细胞的不同，T细胞可以转化为Th1和Th2细胞，进而分泌不同的炎性细胞因子引起痤疮炎症的产生。研究发现，与细胞免疫关系密切的IL-2、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等由Th1细胞分泌，而与体液免疫相关的IL-4、IL-5及IL-13等则通过Th2分泌[11]。而可溶性IL-2受体(sIL-2R)由Th1分泌，它也是淋巴细胞活化与否的判定指标[12]，这种情况主要在痤疮炎症反应的初期和后期出现。而且，在痤疮患者的血清中还可以发现较多的IgG 及IgM抗体，这些抗体可以介导痤疮的体液免疫反应。此外，痤疮炎症的体液免疫还可以通过激活补体来完成，引起皮脂腺管内的炎症反应。在体液免疫中，当免疫抗体同与抗原相互结合，导致免疫反应引起痤疮炎症的产生[13]。另有研究发现，重度痤疮血清干扰素γ(IFN-γ)水平下降，而血清IL-4水平上升，故此类痤疮患者一般存在免疫功能失衡[14]。所以，获得性免疫不但参与了痤疮的炎症反应，也在其中发挥了重要作用。

3 细胞因子及炎症因子与痤疮炎症

细胞因子及炎症因子在痤疮炎症中起着十分重要的作用。在痤疮发病初期，在促炎因子作用下释放炎症因子，从而导致炎症反应的产生。在很早以前就被人们发现IL-1参与了痤疮的炎症过程，在没有病变的皮脂腺及已有炎症的痤疮皮损中均可以发现IL-1；而且，它可以导致毛囊开口出现异常角化，皮脂无法排出，从而引起痤疮炎症加剧[15]。sIL-2R也是一种与痤疮炎症密切相关的细胞因子，Th1是分泌该因子的细胞。T细胞活化程度越高血清中该因子水平也越高，而当血清中有高水平sIL-2R时也可以表明T淋巴细胞被大量激活，从而可以诱导炎症免疫应答的产生[16]。因此，IL-2 也参与了痤疮的炎症反应。另外，在PA诱导的先天性免疫应答中，IL-6也参与了痤疮炎症的免疫应答反应；促进IL-6释放主要与TLR介导的信号通路有关，从而导致炎症反应并引起组织损伤[17]。在痤疮炎症免疫应答反应中，IL-8、IL-12及TNF-α也参与其中。其发生过程可能是先由TLR2识别PA细胞壁的肽聚糖，诱导单核细胞，引起核因子的活化，进而释放上述3种炎性因子，导致痤疮一系列的炎症反应。Massi等[18]发现，重度痤疮患者血清中上述3种炎性因子均明显高于健康人群，且血清IL-8水平升高最显著，且这种患者皮损中多合并有脓疱。IL-17也是一种促炎症因子, Kelhala等[19，20]研究发现，痤疮早期皮损中Th17水平明显高于正常人群，且炎性皮损部位处的T细胞及CD83树突状细胞的数量较常人皮损明显增加，表明Th17在痤疮的炎症免疫过程中也发挥了关键作用，可能为临床提供新的治疗靶点。YKL-40是一种类壳质酶蛋白物，在许多炎症性疾病中表达上升，现已证明它是一种致炎因子。雷素珍[21]研究发现，痤疮患者血清YKL-40水平高于正人群，且与痤疮炎症的严重程度明显相关，推测YKL-40作为痤疮的致炎因子且是导致痤疮发病的危险因素。硫化氢(H2S)是一种内源性气体信号分子,在许多炎症相关性疾病的炎症病理过程中均发现有H2S参与。王玉等[22]研究发现，痤疮患者血清H2S水平较正常人下降，血清中的炎症因子水平明显上升，提高H2S水平可能有助于减轻痤疮炎症，并推测H2S可能作为一种炎症介质参与了痤疮炎症过程的发生和发展。

4 皮脂与痤疮炎症

痤疮的发病部位在于毛囊皮脂腺，皮脂腺细胞分泌大量皮脂是导致痤疮的重要因素[23]，且皮脂中成分变化也与痤疮发病有关。研究发现，当皮脂中的亚油酸降低，而角鲨烯含量上升时，痤疮炎症明显加重。皮脂不但可以给PA提供有利的生长环境，促进PA生长；且皮脂也可以使毛囊口角化加重，所以皮脂无法正常排泄，导致痤疮的产生和加重；且PA也可以反过来引起皮脂分泌增多，它们相互影响，导致痤疮炎症的加重[24]。较多研究证实了皮脂在痤疮炎症发病中的作用，如临床采用异维A酸治疗可以引起皮脂腺功能下降，减少皮脂分泌后导致皮肤干燥；白三烯B4抑制剂治疗痤疮后，痤疮炎症明显减轻，血清总脂质、皮脂及其成分均明显减少，脂质的下降与痤疮炎症的改善程度明显相关，也说明了脂质对痤疮炎症的影响。

5 性激素与痤疮炎症

痤疮炎症与内分泌也有很大联系，其中关系最大的是雄激素水平。临床统计发现，男性痤疮数量明显高于女性，且男性痤疮的程度更重。经过检测后发现，男性痤疮患者睾酮水平明显高于健康人群，且睾酮水平越高，患者痤疮越严重。另外，临床上部分女性患者患痤疮的比例也较高，多见于月经来前及已绝经后的女性。其原因主要与她们体内的雌激素水平降低，而睾酮水平相对上升有关。痤疮除好发于青年及成人外，也可见于新生婴儿，与各种原因导致婴儿体内性激素水平上升有关。雄激素除了可以促进皮脂腺分泌大量皮脂外，还可以引起痤疮毛囊开口处的角化程度加重，皮脂腺无法通畅排除，进一步导致痤疮的发病。此外，雄激素受体(AR)也和痤疮炎症相关。有研究显示，Ⅰ型和Ⅲ型5-α还原酶可能诱导二氢睾酮的产生并促进皮脂分泌，表明睾酮是调节皮脂分泌的主要因素。雄激素及AR可能是通过增强成纤维细胞生长因子受体活性，提高皮脂固醇调节元件结合蛋白的表达水平，加强巨噬细胞和中性粒细胞导致的炎性反应等方式来调节皮脂分泌并引起痤疮炎症。

6 与痤疮炎症相关的其他因素

另外，心理压力是痤疮炎症发病的另一个重要因素。当神经被应激、压力等因素刺激后，可以产生一种叫做P物质的神经肽。有学者研究发现，痤疮患者体内的P物质水平明显高于健康对照，但是痤疮严重性与应激刺激数量的多少关系较小，痤疮严重性及病程长短主要与患者处理压力的方式及患者的心理压力的承受能力有关。同时，国外学者发现，重度痤疮患者体内氧化应激相关指标超氧化物歧化酶较低，而丙二醛明显上升，且脂质的氧化可以促进痤疮炎症的早期病程发展。

综上所述，痤疮的炎症同PA诱发的免疫应答，机体的免疫反应，多种细胞因子及炎性因子等因素关系密切，其发生机制比较复杂，明确其发生机制对指导痤疮的临床防治有重要意义。