以身许家国 毕生新药梦——中国科学院上海药物研究所王逸平的“时代楷模”精神

楷模是社会进步过程中走在最前沿的群体，因为有他们的勇敢付出、无私奉献，社会正能量的导向才得以树立。“时代楷模”是由中共中央宣传部集中组织宣传的全国重大先进典型。他们的事迹厚重感人、道德情操高尚、影响广泛深远，具有很强先进性、代表性、时代性和典型性。中共中央宣传部和有关部门，根据时代楷模们的职业身份，在中央电视台总台专门设立“时代楷模”发布厅，向全社会公开发布他们的先进事迹。宣传“时代楷模”精神，不仅为了彰显当代中国人民的良好精神风貌，更是为了热情讴歌时代楷模们的高尚情操，让人们从中汲取精神养分，并融入每个人日常工作、生活中，使我们的社会更加文明祥和、更加温暖和谐。

2018年11月16 日，中共中央宣传部通过中央电视台总台时代楷模发布厅向全社会公开发布王逸平先进事迹，追授他“时代楷模”称号。从此，王逸平的感人故事、先进事迹开始广泛传播，在全社会引起了强烈反响。下面就王逸平的学术生涯、先进事迹和主要学术成果做详细介绍。

一、中药现代化的追梦人

王逸平，生于1963年2月，上海人，1980-1985年就读于上海第二医科大学医学系（现上海交通大学医学院）；1985-1988年在该校攻读药理学专业硕士学位；1988年进入中国科学院上海药物研究所（下称“上海药物所”，图1），从事心血管药理研究工作，1995-2001年就读于该研究所，攻读药理学专业博士学位。1997年、1999年、2001年和2004年分别在日本九州大学医学部、法国Claude Bernard大学医学院、芬兰赫尔辛基大学生物医学研究所，以及澳大利亚莫那什大学做访问学者。2002年起，被聘为上海药物所研究员，此后一直从事天然产物及其衍生物的心血管药理作用和分子机理研究，以及PCSK9小分子抑制剂和脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂的新药研发。

1993年，年仅30岁的王逸平被查出患有Crohn’s（克罗恩）病，这是一种人类尚不明机理、无法治愈的免疫系统顽疾。同年接受手术治疗，切除了1米多小肠。学医的他，非常清楚克罗恩病目前无法治愈，只能靠药物控制，自己的健康只会越来越恶化。但他心中的执着信念和伟大梦想支撑他忍受病痛25年，每天与时间赛跑，只为他热爱的药物研发事业，只为实现心中梦想——做出“临床医生首选的新药”。

2009年，王逸平病情加重，开始影响工作和生活。为了节约时间，王逸平总是自己记录病情、给自己打针。他办公室的冰箱里，常备着许多针剂药品。他手写的《Crohn’s病程记录》中，清晰记载了自己病情反复发作的过程。随着时间推移，病情在不断加重，他多次出现贫血、大量便血、疼痛、昏迷等情况，体重常年只有100斤左右。

王逸平曾说“再给我10年，再做出两个新药”。为此，他每天忍受着病痛折磨，对新药梦的追求从未动摇。他经常提及“3万天理论”：“多数人的生命最多只有3万天，除了吃饭睡觉，真正能用来工作的有效时间只有10 000天。要在有限的时间里做些有意义的事。”带着对生命价值的执着追求，从30岁到55岁，长达25年时间里，王逸平以抱病之躯，先后承担起国家科技重大专项、科技部专项、863项目、国家自然科学基金委项目、中科院重大专项等众多研究任务。2018年4月11日，为新药研发鞠躬尽瘁的王逸平，在办公室溘然长逝，年仅55岁。

王逸平一生奋战在中药现代化新药研发的第一线，先后研发了治疗冠心病、心绞痛的现代中药丹参多酚酸盐、抗心律失常新药硫酸舒欣啶等，丹参多酚酸盐，现已造福2 000多万患者；先后完成了50多项新药药效学评价，并构建了完整的心血管药物研发平台和体系。他默默无闻地投身科研工作，以非凡的毅力和乐观的精神，与病魔不懈抗争25年，谱写了一曲感人至深的中药现代化奋进者的追梦之歌，他坚忍不拔、心怀万民、锐意进取、鞠躬尽瘁的伟大精神值得我们所有人学习。

二、中药现代化之路的奋进者

王逸平研究员长期从事天然产物及其衍生物的心血管药物作用机理研究和新药研发，先后完成了国家科技部863项目、国家“重大新药创制”专项、中科院先导专项、国家自然科学基金委、上海市生物医药重大项目等科研课题。

1.建立心血管药物研发平台体系

心血管药理是中国科学院上海药物研究所新药研发体系的重要组成部分，在王逸平研究员带领下，现建立了整体、离体、细胞和分子水平多层次的、系统的心脑血管疾病药物药效评价模型。目前，一般药理学研究（安全性药理）评价体系是新药研究的一个关键环节，王逸平团队作为上海药物所新药药效学评价中心的一部分，上述这些模型和评价体系为药物在临床试验中的有效性和安全性提供了充分的实验依据。另外，在治疗心血管疾病药物先导化合物的筛选、候选新药的临床前药效评价、药物作用机制研究的三个环节，王逸平团队构建了完整的药物研发平台和体系，在上海药物所的创新药物研究中发挥了重要的、不可替代的作用。除自行开展新药研发外，王逸平带领团队成员积极开展技术服务，完成50多个新药的临床前药效学评价服务，为企业科技创新提供技术支撑。而且，2006年以来，上海药物所药效学平台建设项目连续获得上海市科委支持，王逸平研究员一直作为牵头人负责组织实施，该平台是上海药物所新药研究国家重点实验室的重要组成部分（图2）。

图1 王逸平生前工作过的地方——中国科学院上海药物研究所（主楼）

图2 上海药物所新药研究国家重点实验室发展规划研讨会留影（二排左四是王逸平）

目前，心脑血管疾病药物药效评价模型体系主要包括：①6种评价治疗心肌缺血药物的模型；②5种评价脑缺血药物的模型；③10种评价抗心律失常药物的模型；④6种评价抗高血压药物的模型；⑤10种评价抗动脉粥样硬化药物的模型（动脉粥样硬化形成机制见图3）。另外一个模型体系——动脉粥样硬化与脂代谢紊乱的新靶点和评价模型主要针对：①脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）；②酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）；③卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）；④胆固醇酯转移蛋白（CETP）；⑤ApoE knockout mice。

2.治疗心血管疾病中药新药丹参多酚酸盐粉针剂的研发

目前，中药现代化的障碍有：①有效成分不明确，作用机制不清楚；②生产工艺及制剂技术落后，质量不稳定；③药品质量标准体系不完善；④临床疗效不稳定，不良反应多。以上问题导致中药产品市场竞争力弱，严重阻碍并制约中药的发展，不能适应中药现代化和国际化的要求。为此，广大科研工作者一直在寻求解决这些发展瓶颈的方法，王逸平研究员团队在中药的现代化新药研发方面做了很好的探索研究。

丹参作为传统的活血化瘀良药，广泛应用于临床治疗心血管疾病，丹参制剂是目前国内医药市场中销售量最大的品种之一。传统丹参注射剂缺乏系统的丹参物质基础研究，有效成分不明确，存在的问题主要包括以药材投料量控制质量、质量标准不能反应疗效及安全性、制备工艺采用水提醇沉传统工艺、水针剂型不能确保有效成分稳定。另外，传统丹参注射剂疗效不稳定，不良反应多，严重不良反应如“过敏性休克”甚至导致死亡。为了解决和改善以上弊端，王逸平研究员带领团队开展了丹参多酚酸盐粉针剂。

图3 动脉粥样硬化形成机制

图4 丹参中的多酚酸盐类化合物

表1 丹参乙酸镁及其同系物对脂质过氧化的抑制作用比较（in vitro，n=10）

表2 丹参乙酸镁及同系物对ADP诱导兔血小板最大聚集率的影响（ADP 1mol/L，n=4-8）

1992年，宣利江团队的丹参项目研究启动。1994年，宣利江找到王逸平开展合作研究。王逸平及其团队首先系统地研究了丹参的水溶性活性成分，通过药理学研究工作，阐明了其药理活性的物质基础，确证了丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参中重要的有效活性成分（图4、表1、表2），该成分通过多种机制和途径保护心血管系统（图5）。并且，王逸平、宣利江及其丹参研究团队创造性地提出了以丹参乙酸镁作为丹参多酚酸盐及注射用丹参多酚酸盐的质量控制标准。并由此建立了充分富集有效成分的专利工艺，使得总多酚酸盐含量近100%，其中丹参乙酸镁占总多酚酸盐的80%以上。运用指纹图谱技术对药材、原料药和制剂的质量进行全面控制，由此建立丹参多酚酸盐质量标准及其工艺（图6）。丹参乙酸镁的药理活性及重要性已经得到了中国药品质量标准最权威的机构——国家药典委员会的认定。并且，国家药典委员会从2005版《中国药典》开始，明确将丹酚酸B（丹参乙酸镁）作为丹参片的质量标准，规定每片含量不低于11 mg。

图5 丹参乙酸镁通过多种机制和途径保护心血管系统

图6 丹参多酚酸盐指纹图谱

该药物的I-IV期临床试验创新点包括：①首次在大规模的临床试验中采用国际标准——运动平板试验评价疗效；②首次开展中药注射剂的临床药物代谢动力学研究；③首个完成大规模IV期临床研究的中药注射剂。值得注意的是，该药物开展的IV期临床试验是随机、多中心、开放性的，共包含2 150例研究对象，在50家医院开展，总的不良反应发生率仅为0.56%。使用受试药物后，患者的心绞痛发作次数显著减少，55.1%病例的发作严重程度明显减轻，81.2%病例的硝酸甘油用量减少或停药，58.2%病例的心电图疗效显效或有效。在大规模临床试验中也证实了其显著的疗效和安全性，较之传统丹参注射液表现出明显优势（图7）。2005年，该药物获得新药证书和生产批文，相关技术拥有中国和美国等多项发明专利授权。为此，《Nature Biotechnology》专文报道了丹参多酚酸盐及其粉针剂的上市，并评述：该药的成功上市意味着中国的生物医药产业可以通过对具有悠久临床应用历史的传统中药进行化学成分的深入研究来开发创新药物，相对于从头开始的合成新化合物相比，该途径更加快捷且成本低廉1Nature Biotechnology，2005，23（7），771.。该药物的成功研发在学界引起广泛关注，陈可冀院士曾发表的社论“传统中药的正确研究途径”：由中国科学院上海药物研究所研制的新药—丹参多酚酸盐注射液就是中药现代化研究成功的范例。上海药物研究所的科学家通过基础研究和临床研究证明，多酚类成分是丹参这一临床上用来治疗心脑血管疾病的传统中药的最主要的活性成分，由此开发的新药丹参多酚酸盐显示了显著的临床优越性。这就是我们所说的中药现代化。我们相信，通过开展中药现代化研究，不仅可以使中药制剂上一个台阶，还能够让国际社会更好的了解和承认中药2中西医结合杂志，2005，11（4），241.。

丹参多酚酸盐可治疗冠心病、心绞痛，临床疗效显著，使用安全，是一种高效、安全、质量稳定可控的新药，现已被列入《国家医保目录》。在临床应用方面，该药已在全国5 000多家医院临床应用，1 500多万患者受益，累计销售额突破200亿元，创造了巨大的社会经济效益，其重要价值得到公认。该项目分别于2011年获得国家技术发明二等奖，2012年入选中药保护品种，2013年获得中国科学院杰出科技成就奖。在产业化方面，该项目在2005年被立为国家发改委中药现代化示范项目，2012年被评为最具市场竞争力医药品种，对我国中药现代化、特别是中药注射剂研究具有显著的促进、示范和带动作用。

3.抗心律失常新药硫酸舒欣啶（87823）研发

硫酸舒欣啶（化学结构见图8）是以天然产物为结构先导进行全合成的化合物。运用多种实验性心律失常模型进行临床前药效评价，结果显示该药安全、高效，有望发展成为新的强效抗心律失常药。

药理研究发现，硫酸舒欣啶是一种钠通道、钙通道和钾通道复合型离子通道抑制剂，对心肌细胞钠、钾和钙通道具有抑制作用，是一种复合型的多离子通道阻滞剂，这是它发挥抗心律失常作用的主要机理（图9）。该药物的安全性高，无致心律失常作用，代表了新一代抗心律失常药物的研发方向。

图7 丹参多酚酸盐粉针剂和传统丹参注射液的比较

该化合物的化学结构新颖，获得了中国、美国、英国、德国、法国、瑞士、意大利和日本等国家的发明专利授权。成功实现国内外转让，Huya公司正在美国进行硫酸舒欣啶的全面研发，并已完成II期临床研究并向国家药审中心交流了临床进展。

图8 硫酸舒欣啶化学结构

图9 硫酸舒欣啶抗心律失常作用的主要机理

图10 候选药物PCSK9抑制剂的作用机理

著名心脏病学家Dr.Benedict Lucchesi认为，基于依布利特的研究经验，硫酸舒欣啶（HBI3000）可能具有预防长QT综合征病人发生致命心律失常。硫酸舒欣啶与许多标准的抗心律失常药物相比，具有较低的致心律失常风险，这种特征显示出它作为抗心律失常药的潜力。此外，硫酸舒欣啶可能对室性心率失常具有治疗价值。

4.降脂与抗动脉粥样硬化药物的发现与评价

预防动脉粥样硬化是防治心脑血管疾病的重要措施，已成为国际上新药研究热点领域。王逸平带领团队关注动脉粥样硬化研究的最新成果，研究脂代谢调控的新靶点，进行抗动脉粥样硬化药物评价模型的构建，开展了脂代谢紊乱治疗药物的研究。他们的主要工作包括：（1）脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂的研发（抗动脉粥样硬化）；（2）PCSK9抑制剂的研发（降血脂）；（3）蛋白酶体抑制剂MG132的研究（调节脂质代谢）。

候选药物PCSK9抑制剂结构新颖，已申请化合物专利。它针对PCSK9靶点有明显抑制作用，降脂作用强，对TC、TG均有明显的作用，代谢稳定性好，生物利用度高，对hERG的作用弱，已经实现成果转化（图10）。

5.论文、专利、人才培养、获奖情况

王逸平以通讯作者发表SCI论文近70篇。申请发明专利47件，其中申请中国专利24件，PCT国际申请13件，进入外国国家阶段专利10件。授权发明专利10件，其中中国授权专利7件，国外授权专利3件。培养博士研究生15人，硕士研究生5人。

2001年，获明治乳业生命科学奖；2004年，获上海药学科技奖二等奖；2006年，获上海市优秀共产党员；2006年，获先进集体（人事部、中国科学院）；2007年，获上海市劳动模范；2007年，获上海市技术发明一等奖；2010年，获中国科学院院地合作奖；2011年，获国家技术发明奖二等奖；2012年，获浦东新区创新成就奖一等奖；2013年，获中国科学院杰出科技成就奖；2015年，获全国先进工作者；2018年，获“时代楷模”荣誉称号。

三、王逸平的“时代楷模”精神

而立之年患不治之症，王逸平没有萎靡不振或怨天尤人，而是选择“与病魔抗争，与时间赛跑，为生命的希望再战一回”。25年来，王逸平团队（图11）成功建立了心血管药物研发平台体系，成功研发了治疗心血管疾病新药丹参多酚酸盐粉针剂和抗心律失常新药硫酸舒欣啶（已完成二期临床试验），开展了降脂与抗动脉粥样硬化药物的发现与评价研究，还承担了盐酸关附甲素在抗心肌缺血上的作用研究、以银杏叶成药的天保宁的临床药理研究等项目。他的办公室里有两大柜子的科研档案材料，每一项都用标签标注、分类的清清楚楚，有这些档案在，无论谁来接手他的工作，都能比较方便地入门。说起王逸平，中科院、上海药物所的领导、同事和青年学生，以及广大医药科技工作者都对他的精神赞叹不已。

中科院上海分院分党组副书记、副院长、沪区党委副书记田申荣说：“王逸平用自己无私奉献的一生，坚守创新科技、服务国家、造福人民的初心”。

上海药物所所长蒋华良院士为王逸平写的挽联：“逸韵高致为人师表，平和处事一生辛劳。”他还说：“逸平消瘦但异常坚毅的身影，永远留在我们心中。他对新药事业无比热爱和执着追求的精神，必将激励一代又一代药物所人，做新药、做创新药！”

我刊学术主编、中国科学院院士陈凯先说：“我作为一个老同事，始终感觉到王逸平从来没有离开过，始终和我们在一起。除了现代中药新药丹参多酚酸盐，他历经多年研发的抗心律失常新药也已完成二期临床试验，相关工作正继续推进。他是一位杰出的药学家，值得我们所有人敬仰。”

多年来，在注射用丹参多酚酸盐的临床研究、新药证书申请、科研成果转化等领域，上海绿谷制药有限公司绿谷研究院副院长丁愉与王逸平长期合作，她说：“在长达18年的相识、相知、合作中，王博士的严谨、精益求精、奉献精神一直激励着我；他的谦和、朴实、勤奋、忘我，成为我做人做事的楷模。”

“在我的心里，那昼夜不停流淌的沙漏，就像昼夜不停工作的王老师。他总是教导我们，新药研发，失败总是比成功多，只要坚持再战一个回合，是不会被打垮的。”王逸平课题组博士生李惠惠说，“如今，在我的这个沙漏里，装满了他勤奋、严谨、坚韧的工作作风，装满了他对我们的鼓励和关心。在今后的工作中，我们要像他一样坚定执着，再战一个回合。”

图11 王逸平研究员及其研发团队合影

王逸平的先进事迹感动和激励了我国许多科技工作者。中国医学科学院阜外医院内科副主任宋雷教授说：“新药研发是一条长征路，按照国际经验，通常10个进入临床实验的新药，9个会死掉，可能只有一个会做成。胜利抵达终点，需要坚忍不拔的耐心、直面失败的勇气和将冷板凳坐热的定力。王逸平的感人事迹再次印证了这一点，激励了新时代科技工作者勇闯医药学研发‘无人区’。

中科院上海高等研究院研究员邓海啸说：“作为青年科技工作者，我们要像王逸平研究员那样做学问，不忘初心，将从事领域的核心问题记在心上、扛在肩上，勇当科技强国的生力军。”3http：//www.xinhuanet.com//politics/2018-11/18/c_1123731354.htm

广大科技工作者纷纷表示，要全面贯彻党的十九大精神，以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，坚定忠于国家、忠于人民，勇攀高峰、敢为人先的使命担当和创新自信，以更加昂扬的精神状态和奋斗姿态，积极投身建设世界科技强国，为实现中华民族伟大复兴中国梦作出新的更大贡献。