基于中医药传承辅助平台研究治疗老年痴呆与血管性痴呆方剂的组方用药差异＊

文跃强，付 颖，魏江平，陈 欢，代 渊＊＊，徐世军＊＊

（1.成都中医药大学基础医学院 成都 611137；2.成都中医药大学中医脑病药物整合转化研究所 成都 611137；3.成都中医药大学药学院 成都 611137）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和血管性痴呆（Vascular dementia，VD）均属于神经退行性疾病，排名痴呆的第一和第二位[1,2]。虽然二者病因、发病机制、治疗和预后不尽一致，但学习记忆等认知功能下降是二者共同临床表征[3]。二者均属于中医不慧、健忘、痴呆等范畴，中医药在治疗AD与VD方面有诸多的研究报道，提示部分中药及中药复方对AD与VD都有较好的预防和治疗作用[4-6]，但其组方用药和治疗思路有何异同，各有哪些侧重尚未见到报道，而厘清其用药异同对于提高临床疗效、创新药物发现和发病机制探索具有重要价值。

1 资料与方法

1.1 文献来源

近5年来CNKI、VIP、万方数据库中收载治疗老年痴呆、血管性痴呆的期刊文献。

1.2 处方筛选

1.2.1 文献检索

进入CNKI、VIP、万方中检索页面，选择“主题词检索”项，检索条件：检索词为“血管性痴呆、老年痴呆或阿尔茨海默病”，检索项为“主题”，匹配为“模糊”；检索控制条件：发表时间从2013年11月01日-2018年10月31日。检索到与“血管性痴呆、老年痴呆、阿尔茨海默病”相关文献记录4181条。逐一阅读上述文献，根据文献纳入和排除标准筛选，最终共有160首有效方剂纳入研究，其中治疗AD方剂89首，VD方剂71首。

1.2.2 纳入标准

选择治疗血管性痴呆、老年痴呆或阿尔茨海默病的临床研究文献，专家学术思想研究及药理实验研究的期刊文献。

1.2.3 排除标准

①个案报道和文献综述中记载的治疗血管性痴呆、老年痴呆或阿尔茨海默病的文献；②临床病例数低于30例的文献；③实验研究中重复出现相同方剂的文献；④临床总有效率低于80%的文献；⑤诊断为血管性痴呆、老年痴呆或阿尔茨海默病，但合并有其它疾病的文献；⑥民族医药治疗血管性痴呆、老年痴呆或阿尔茨海默病的文献；⑦未记载方剂组成的文献；⑧血管性痴呆、老年痴呆或阿尔茨海默病的理论研究文献。

1.3 处方录入与审核

将符合纳入标准的处方录入到中医传承辅助平台软件（V2.5），第二人审核录入数据源，对于漏录的补录，错录的给予修正，保证录入数据源的准确性。

1.4 数据分析

利用软件集成的关联规则及熵聚类算法进行数据挖掘，对相关数据进行系统性分析，具体包括：药物频次统计、提取组合、网络化展示、潜在药对及新方分析。

2 结果

2.1 老年痴呆和血管性痴呆用药频次比较

通过“频次统计”，得到治疗AD与VD中药使用频次排在前20位的药物，见表1。

由表1可以看出，排名前20位的中药，其中13味为相同中药，尤其前10味虽然排名先后不一，但药味大体相同。7味非共用中药分别为淫羊藿、肉苁蓉、制首乌、白芍、益智仁、白术、党参和枸杞子、天麻、半夏、桃仁、红花、何首乌、郁金。

表1 AD与VD治疗用药频次前20位的中药比较

2.2 老年痴呆和血管性痴呆用药性味和归经比较

由图1可知，老年痴呆和血管性痴呆均以温药为主，寒性和平性分居第二和第三，但排序刚好相反；五味中以甘、苦、辛为主，但二者甘味和苦味排序刚好相反；用药归经均以肝、心、脾经为主，五脏归经排序保持一致。

2.3 老年痴呆和血管性痴呆常用药物组合比较

以软件集成的关联规则算法，将支持度设为“10”（表示至少在10首方剂中出现），置信度设为0.6，得到治疗老年痴呆常用药对14个，治疗血管性痴呆常用药对19个（表2）。同时，调整支持度后得到不同的二者方剂核心组方的网络图（图2）。

由表2可知，支持度较高的药物组合中有5个组合相同，用药以化痰开窍、活血通络、健脾益气为主；不同的药物组合中，AD多为以茯苓为核心的药物组合，多体现气血双补、健脾化痰方面，而VD多为以石菖蒲为核心的药物组合，体现在化痰逐瘀、活血化瘀方面。由图2可以看出，AD的核心组方为茯苓、川芎，而VD以远志、石菖蒲和川芎为核心。

2.4 基于熵层次聚类分析的AD、VD方剂中的潜在药对及新方

图1 AD与VD治疗用药四气五味与归经比较

表2 AD与VD治疗支持度为10的常用药物组合频次比较

根据采集的方剂数量，将相关度设置为8，惩罚度设置为2，通过软件集成的熵层次聚类算法提取相关组合，挖掘得到能够配伍治疗AD、VD的潜在药对和潜在新方。得到治疗AD的潜在药对16个，VD的潜在药对26个，见表3；AD和VD治疗潜在新方分别7个和13个（表4）。

3 分析与讨论

近5年有效文献中处方用药频次比较发现，排名前20的单味中药中13味为AD和VD治疗共用，分别为石菖蒲、茯苓、川芎、远志、当归、黄芪、熟地、丹参、人参、甘草、地龙、赤芍、水蛭，内寓开心散、不忘散、佛手散、当归补血汤、四物汤、圣愈汤、当归芍药散、芍药甘草汤、补阳还五汤等，主要体现了气血双补、化痰逐瘀的基本治则，提示虚瘀痰互结为二者的共有病机。频次排名前5味中药二者更是雷同，其中石菖蒲、川芎和当归完全一致，黄芪和人参雷同，茯苓和远志基本相当，基本是开心散、当归补血汤、定志小丸组成，这与心主神明和心主神智的认识一致。7味不同的中药中，AD为淫羊藿、肉苁蓉、白芍、益智仁、白术、党参、制首乌，VD为枸杞子、天麻、半夏、桃仁、红花、郁金和何首乌，前者体现了补肾填精、温脾暖肾、健脾柔肝的治则，提示脾肾亏虚、精血不足是AD病机重心，这与AD多为髓消脑减，神机失用所致的认识高度一致，《医林改错》亦说“年高无记性者，脑髓渐空”；后者体现了化痰熄风、活血化瘀、滋肾补肝、解毒泻浊的治则，提示痰瘀互阻、浊毒阻络是VD的病机特点，这与多数医家认为“痰瘀互结、脑络痹阻”为VD的主要病机认识相一致[7-10]。

图2 核心组方的网络图示

表3 用于熵层次聚类的治疗AD、VD潜在药对比较

表4 用于熵层次聚类的治疗AD、VD潜在新方比较

用药性味比较发现，二者均以温药为主，但AD以甘温为首，苦温和辛温为次，再次为平性和寒性，但VD以苦温为先，次为甘温和辛温，再次为寒性和平性。亦即AD以甘温补益为主，VD以苦温燥泄为先，提示正虚为AD的病机核心，而VD以痰瘀化热为主要病机。归经比较分析发现，二者用药均以归肝经为主，其次以此为心、脾和肾经，这与“人之衰老，肝为先导”的认识不谋而合，《灵枢·天年》中言：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，胆汁始灭，目始不明”，二者高频使用中药芍药柔肝亦是有力佐证。归经中以肝、心、脾三经用药为前三位，此三脏与血的生成、运行和布散有关，“心主血”、“脾统血”、“肝藏血”，精血同源，所以血的化源充足、输布正常、统藏得当，则生精化髓充脑，髓海充盈则元神得养，若血的生化和运行失当，则无以化髓，可致髓海亏虚，元神失养而健忘，或血性迟滞，化瘀聚痰，日久酿毒，损伤元神亦可好忘成呆。因此，有学者认为肝血亏虚可导致AD或VD[11-12]。

利用本软件系统集成的关联规则、复杂系统熵聚类及无监督的熵层次聚类等算法［13-14］，挖掘出治疗AD潜在药对和新方分别16个和7个，而VD的分别为26个和13个。大部分药对与现有临床医家选用的药对功效基本一致。但是，部分潜在药对具有完全不同的新功效，如治疗AD的胆南星_柴胡_郁金、桃仁_红花_防己药对和新方胆南星_柴胡_郁金_葱白，治疗VD的附子_田七_桂枝_大黄、山茱萸_肉苁蓉_巴戟天_淫羊藿和新方附子_淫羊藿_肉桂_桂枝、肉苁蓉_巴戟天_天麻_山茱萸_淫羊藿等，这些新的药对和新方为AD和VD治疗提供了新的参考方向，但有效性有待临床进一步验证。