中医药通过调整肠道微生态治疗溃疡性结肠炎的研究现状＊

原文静，毛堂友，李军祥＊＊

（1.北京中医药大学 北京 100091；2.北京中医药大学东方医院消化内科 北京 100078）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因及发病机制尚不十分清楚的非特异性炎症性肠病，是消化系统的常见病之一，其主要临床表现为持续反复发作的粘液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，其病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布。UC的发病率与地区的经济发展程度密切相关，以往在欧美等发达国家较为多见。近年来，随着我国经济发展和人民生活水平的快速提升，溃疡性结肠炎在我国的发病率逐年上升[1]。据文献报道，仅仅是在中国香港地区，UC的发病率在十年内上升了3倍[2]。

以往公认为UC的发病与遗传、感染、免疫、饮食、环境、精神心理、肠黏膜屏障功能障碍等因素密切相关，近年来，随着微生态学的发展，越来越多研究证实肠道微生态失衡可能在UC的发病中发挥了重要的作用[3-6]。中医药治疗UC治疗溃疡性结肠炎具有复发率较低且能长时间维持缓解、副作用较小的优点[7]。随着近年来研究的深入，发现中医药治疗UC的机制除了抑制机体免疫反应、抗感染之外，还有调整肠道微生态[8,9]的作用，这与肠道微生态与UC关系的论述不谋而合，本文拟对肠道微生态影响UC的机制和中医药通过调整肠道微生态治疗UC的研究现状两方面进行论述。

1 肠道微生态失衡影响UC的机制

目前关于肠道微生态失衡引发UC的具体机制尚不十分清楚，研究发现肠道微生态失衡可能通过破坏肠黏膜屏障（包括机械屏障、生物屏障、免疫屏障三种）[10]、基因调控以及肠肝循环三种途径参与UC的发病。

1.1 肠黏膜屏障受损

肠道微生态失衡导致肠道内致病菌增多，致病菌分泌的肠毒素会使肠道上皮通透性增高[11]，从而破坏肠黏膜的机械屏障，随之而来的便是肠道上皮细胞能量代谢功能异常[12]，导致肠黏膜生物屏障受到破坏；而当机械屏障受损之后，致病菌会产生一些能诱导肠道炎症的物质，这些物质会激活肠黏膜免疫系统，诱导NF-kB激活，同时分泌大量的细胞因子[13]，诱导免疫反应，使肠黏膜对肠道内物质耐受性降低，肠黏膜免疫屏障被破坏。致病菌增多，肠黏膜三种屏障受损，即所谓的“正气不足，邪气亢盛”，可能是UC发病的重要环节。

1.2 基因调控

有研究[14]发现，细菌DNA的CpG基序可以刺激部分免疫细胞产生以TH1型为主的免疫反应。该研究使用DSS结肠炎动物模型，用细菌CpGs处理后，发现急慢性结肠炎动物模型的病情加重，而在诱导结肠炎开始前，用细菌CpGs处理动物会使结肠炎病情减轻。

1.3 肠肝循环

肠道微生态失衡状态下，条件致病菌数量增多，这些致病菌会产生一些诱导肠道炎症的物质，这些物质能诱导肠道炎症，直接破坏肠黏膜屏障，从而导致这些物质进入肠肝循环的量增加[15]，重吸收后对肠道进一步刺激而加重肠道炎症，或者进一步激活免疫系统,造成其他部位的炎性病变。

2 中医药通过调整肠道微生态治疗UC的研究进展

越来越多研究表明中医药可以调节肠道菌群，而且可以通过对UC肠道菌群的调节，在治疗上取得不错的疗效。本节将从单药、复方、灌肠、针灸四个方面论述中医药通过调整肠道微生态治疗UC的研究近况。

2.1 单药

目前单味中药对UC肠道微生态的研究多采用中药提取物中的活性成分，梁金花[16]等人采用0.2 mg/L的黄芪多糖对大鼠进行灌胃7天后，对其肠道内容物进行肠道菌群的检测，结果发现治疗后黄芪多糖组所含双歧杆菌和乳酸杆菌数量最多，而与其他治疗组相比肠杆菌和肠球菌的数量最少，与丽珠肠乐治疗组相比有统计学意义，证明黄芪多糖对肠道微生态失衡有较好的调整作用，且其对肠道微生态的改善作用优于丽珠肠乐；随后该课题组将中药组实验药物由黄芪多糖调整为纳米级黄芪，亦得出了同样的结论[17]。马齿苋对于肠道菌群的调整作用也是该领域近年来的一个研究热点，周正[18]在其研究中发现马齿苋多糖治疗后小鼠肠道菌群数量发生明显改变，且其外周血内毒素含量明显下降。

除此之外，现有研究已证明许多单体中药都有调整肠道微生态的作用，如健脾祛湿类中药党参[19]、茯苓[20]，清热利湿类黄芩[21]、板蓝根[22]，补益肝肾类山茱萸[23]、熟地[24]等药物对肠道微生态的调节具有一定的作用。同时，研究也越来越重视药对配伍对于肠道微生态的调节作用[25]，但是以上药物对UC肠道菌群的调节作用还有待进一步研究。UC作为中医药治疗的优势病种，单体中药更以其剂量容易控制、毒副作用容易掌握、治疗机制容易明确而更具优势，未来如何在更加科学严谨的实验中，明确中药有效成分发挥治疗作用的具体机制，并将其标准化和规范化，可能是下一步单体中药在UC研究中面临的一个挑战。笔者总结近年来的研究发现，单体中药的疗效首先是以辩证论治为前提，溃疡性结肠炎患者的病程冗长，缠绵难愈且极易反复，未来的研究应着重在溃疡性结肠炎患者不同体质人群对单体成分的疗效评价，在体质学说的基础上，对于溃疡性结肠炎患者不同体质人群给予不同单药成分的日常保健治疗，可能对于降低复发率，缩短治疗周期有有一定的改善作用。

2.2 复方

复方是中医药治疗UC的主要途径，现代研究已证明许多复方对UC的肠道微生态有很好的调整作用，本部分将复方分为经方和现代各医家经验即古方和今方两方面对此进行论述。

2.2.1 经方

赵秋枫等人[26]在其甘草泻心汤治疗复发性溃疡性结肠炎的一项研究中，将复发性UC患者随机分入甘草泻心汤组合美沙拉嗪药物口服组，在治疗前及治疗3个月后，对其肠道菌群、IL-6、IL-10进行测定，最终认为甘草泻心汤可能通过调整UC肠道菌群或促进血清中抗炎因子和致炎因子向有益的方向转化而发挥其治疗作用。魏文先等人[27]将68例溃疡性结肠炎患者分为对照组和治疗组，对照组选用泼尼松治疗，治疗组在对照组的基础上选用乌梅丸加减治疗，两组患者连续给药28d，治疗后检测器粪便内双歧杆菌、乳酸菌、大肠杆菌以及血清炎性因子IL-4、IL-10、IL-8、TNF-α含量，证明乌梅丸可以通过调整UC肠道微生态、改善炎性因子发挥治疗作用，魏华[28]在其研究中将对照组药物调整为5-氨基水杨酸，治疗6周后亦得出了同样的结论。

黄鹤等人[29]研究所用的清肠汤是在白头翁汤基础上加减化裁而形成，他们将40只大鼠随机分为空白对照组、模型组、SASP组（柳氮磺吡啶组）、中药常规剂量组、中药大剂量组和湿热组，他们的研究除了证明清肠汤在肠道微生态方面的调整作用外，同时证明SASP可能通过其它途径抑制肠道炎症，其次便是UC辩证中的湿热证型可能与链球菌明显增加有关。李啸天等人[30]在其研究将UC患者分为加味柴芍六君组和柳氮磺吡啶肠溶片组，结果证明，两组大肠杆菌、大肠球菌、双歧杆菌和乳酸杆菌均较治疗前明显改善，且加味柴芍六君组变化较西药组更明显，其差异有统计学意义，其两组血清IL-10、IL-1β、TNF-α、IFN-γ均较治疗前明显改善，且中药组较西药组变化更明显（P＜0.05）。值得注意的是，以上两个研究均采用柳氮磺吡啶作为对照组西药，而结果却大相径庭，考虑其原因可能是与动物实验的具体操作和治疗疗程相关，现有研究[31]已证明柳氮磺吡啶有调整肠道微生态的作用，只是与中医药相比疗效可能相对较弱。

经方作为我国中医传统文化的重要组成部分，以其选药精当、配伍严谨、组方得当、疗效显著而得以流传存世，几千年的经方发展史奠定了其在中医学理论体系中的较高地位，但如何在现代医学层面明确其中的多靶点作用机制，以及建立规范化、标准化的研究方案，将是我们UC研究中必须面对的一个关键问题。

2.2.2 现代各家经验

扶正平溃汤主要药物组成为黄芪、当归、熟地、白芍、槐花、侧柏叶、荆芥、黄芩、黄连、苍术、茯苓，勾春宏等人[32]将100例UC患者随机分为扶正平溃组和美沙拉嗪组，在治疗前和治疗1个月后对其肠道内菌群的数量和种类以及血清内致炎因子进行测定，结果显示，两组在治疗后乳酸杆菌、肠球菌、链球菌、双歧杆菌、类杆菌、葡萄球菌、消化球菌、酵母菌、梭杆菌、大肠杆菌、致炎细胞因子IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α均向有益方向转化，其差异有统计学意义，且两组间对比差异也有统计学意义，中药组效果更优，之后的几项研究[33,34]都证明了扶正平溃汤可有效改善UC肠道微生态失衡，改善临床症状、降低致炎细胞因子的水平。

江城等人[35]将62例轻中度且辩证属脾虚湿蕴型的UC患者，分为研究组和对照组，对照组29例活动期给予1 g柳氮磺吡啶肠溶片，同时给予柳氮磺吡啶灌肠液保留灌肠，研究组33例患者给予化毒愈肠方（炒白术 15 g、茯苓 20 g、炒薏苡仁30 g、肉豆蔻10 g、苍术10 g、黄连 6 g、党参 20 g、地榆 10 g、木香 10 g、陈皮12 g、炒白扁豆30 g、紫苏10 g、白及15 g、甘草6 g）内服，并根据症状随证加减，同时予化毒愈肠方保留灌肠，组方：白头翁20 g、苦参30 g、黄连20 g、赤芍20 g、白及20 g、乌药20 g，甘草20 g等，水煎煮浓缩至120 ml，加入三七粉、青黛、珍珠粉保留灌肠，病情缓解后改为口服方维持治疗，并口服双歧杆菌三联活菌胶囊，420 mg/次，2次/d，两组患者同时给予饮食指导，治疗6个月后对其症状量化分级标准、菌群变化、脾虚湿蕴证症状评分、Mayo指数、复发情况和安全性进行评价，最终将结果显示研究组治疗后乳酸杆菌、双歧杆菌数量较治疗前明显增加，其差异有统计学意义，对照组治疗后菌群无明显变化，但两组症状积分、脾虚湿蕴证积分、活动度评分均较治疗前显著降低，研究组降低幅度大于对照组（P＜0.05），且研究组完全缓解率和总有效率均明显高于对照组，研究组无明显不良反应事件，对照组皮疹3例、肝功能轻度损伤1例，所有患者随访12个月，研究组复发率为42.42%，对照组复发率为72.42%。该研究运用了综合评价的方法认为化毒愈肠方可以明显改善患者临床症状、维持肠道微生态平衡，且可以减少复发。

姚惠[36]在其研究中将64例活动期溃疡性结肠炎患者分为治疗组和对照组，对照组选用美沙拉嗪缓释颗粒；治疗组在对照组基础上予以益气愈溃方，组方：黄芪15 g、白术9 g、炒薏苡仁30 g、白头翁15 g、马齿苋15 g、白及9 g、五倍子6 g、水蛭3 g、木香9 g、乌药9 g、石榴皮9 g、赤石脂15 g，治疗2个疗程。与以往研究不同的是，该课题组在肠道菌群、IL-10之外测定了血清中IL-33，IL-33作为IL-1家族的新成员，被认为其表达程度与UC的活动性及严重程度呈正相关[37]，最终结果表明，益气愈溃汤可以通过调整肠道微生态，纠正促炎因子IL-33及抑炎因子IL-10的平衡紊乱，提高UC活动期患者的临床痊愈率。

在UC发病率逐年上升的大环境下，现代各医家在UC治疗方面的诸多建树也是时代发展的必然产物，是当今时代中医发展的特色之一，也是我们对祖国医学传承与创新的重要体现，在大量临床实践证明疗效确切的客观前提下，同经方一样，如何在现代科学层面明确其复杂的药理作用、不良反应、毒副作用，让中医药走向世界以造福更多的UC患者，在明确药理作用、疗效剂量、毒副作用的前提下，以指南为基础，将不同证型、不同严重程度、不同分期的溃疡性结肠炎患者的中医治疗进行规范化，亦或将有效的复方形成中成药产品，可能将是推动中医药造福广大溃疡性结肠炎患者的有效举措。

2.3 灌肠

中医药治疗UC除了口服的方式，其次便是灌肠，灌肠作为治疗UC的一个重要方式，随着近年来研究的深入，也被证明具有调整肠道微生态的作用。杜国新[38]的研究主要采用柳氮磺吡啶和中药组灌肠进行对比，中药方药：黄芪30 g、黄柏30 g、苦参30 g、大黄6 g、白及 20 g、丹参 20 g、蒲黄 20 g、白芷 10 g、甘草20 g。结果发现两组患者治疗后肠道菌群均明显改善，与治疗前相比有统计学意义，结肠镜检查也证实中药组治疗总有效率为90.0%，西药组治疗总有效率64.0%，中药组改善程度均明显优于西药组。韩玉娜[39]等人也在动物实验中证明模型组的肠系膜淋巴结细菌移位率明显高于正常组和柳氮磺吡啶组，而改良愈疡方组未发现细菌移位，再次证明中药灌肠可能通过改善UC模型小鼠的肠道微生态而发挥治疗作用。

金晶[40]在其研究中对UC患者分别采用气药灌肠和常规灌肠的办法分别进行治疗，灌肠液以金银花、地榆、白芍、白头翁、槐花、秦皮、红花、川芎、炒白术为主方，气药灌肠采用DGY-2A型电脑灌肠仪，利用气压将药液灌入直肠，常规灌肠组则采用直肠推入的方式注入药液，治疗疗程为20d。灌肠前后分别检查其肠道菌群、血清NO、结肠镜和粪便常规+OB，结果显示，灌肠后两组患者肠道菌群紊乱程度、血清NO水平均较灌肠前有一定好转，且气药灌肠组较常规灌肠相比，改善幅度更大，其差异有统计学意义，而且气药灌肠疗法对UC的粘液脓血便和溃疡病变的治愈率均高于常规灌肠组。该研究不仅证明了中药灌肠治疗UC的有效性，且以不同的灌肠方式证明气药灌肠因为能够将药液更均匀分布于整个结肠粘膜表现和病灶处，故而效果更优。为临床治疗UC尤其是左半结肠型的UC提供了一种更加有效、简便的办法。

灌肠疗法在我国最早的记载可以追溯到东汉时期张仲景的《伤寒论·辩阳明病脉证并治》，之后在《备急千金要方》、《医宗金鉴》、《证治准绳》也有明确的文字记载。中药灌肠能使药物直达疾病所在部位的肠道，使药物在短时间内被有效吸收，避免了胃肠道对药物的作用，同时也避免了肝脏的首过效应，使局部药物浓度最大化，从而增强药物的治疗效果并减少药物的副作用，目前许多研究已证明中药灌肠治疗UC临床取得了不错的疗效，且疗效持久、费用较低，有利于临床推广及应用。灌肠疗法作为活动期溃疡性结肠炎患者以及难治性溃疡性结肠炎患者必要的中医治疗，是溃疡性结肠炎中医治疗的重要部分，但在临床操作过程中存在一些难题，如药液在肠道保留时间短，部分病人不耐受等，笔者认为解决这些问题的关键主要在灌肠方法及灌肠工具的选择上，从而最大程度提高病人的耐受程度及增长灌肠液保留时间，如何解决好这些问题可能是我们下一步要考虑的重点。

2.4 针灸

韩晓霞[41]在其研究中将39只SD大鼠分为空白组、模型组和电针组，电针组选取足三里、上巨虚、天枢进行治疗，在治疗前后对其粪便内肠道菌群相似性、多样性、丰度，优势条带中的主成分和菌种以及回盲部和远端结肠组织病理形态学的变化进行检测，最终认为：①电针能提高大鼠肠道细菌的丰度及多样性，证明电针对肠道细菌多样性有良性保护作用。②电针可增加肠道益生菌的含量，减少致病菌的含量，表明电针可以提高肠道益生菌的定植能力，降低致病菌（或疾病相关菌）的定植能力，进而发挥保护溃疡性结肠炎肠道微生态的作用。③除此之外，电针对诱导的模型大鼠一般情况和肠道远端及回盲部粘膜组织病理改变也有明显的改善作用。于此同时，侯天舒[42]在其研究中发现，除了上述结论之外，电针对UC模型大鼠肠道菌群的多样性和有益菌群的表达均具有良性调整作用，其中乳酸杆菌、毛螺科菌可能是电针治疗溃疡性结肠炎影响的关键细菌。电针对UC模型大鼠尿液中的关键代谢物也存在良性调节作用，其中3-D-羟基丁酸钠、马尿酸和醋酸盐为电针影响溃疡性结肠炎的关键代谢物，而且电针对肠黏膜具有保护作用，并且可以促进细胞对能量物质的利用，这可能是针刺影响肠道微生态的主要机制。还有研究发现[43]采用隔药灸的方法对UC大鼠进行治疗后，其肠道菌群有益方向转化，而且其结肠组织中IL-10、TNF-α也较治疗前下降，其差异均有统计学意义，表明艾灸可以调整UC肠道微生态并改善结肠免疫反应。

目前已有研究[44]证明针灸治疗UC疗效确切，而且避免了药物有可能带来的不良作用，针灸联合中药治疗弥补了因患者个体差异所致的疗效不理想的情况，是缓解期患者及青少年溃疡性结肠炎患者治疗的不错选择，但目前在临床上，针灸治疗UC尚未得到有效推广，群众接受度普遍较低，究其原因可能有两个：1、目前尚无大规模的相关研究证明针灸治疗UC的疗效；2、针灸治疗对患者的依从性要求较高，这可能是在针灸方面将要面对的两个重要问题。

3 结语与展望

中医药治疗UC的研究无论是在单药、复方、灌肠，或者针灸方面，均不胜枚举，但是这些治疗方法对于UC肠道菌群的调节作用还有待进一步研究。综上所述，中医药主要通过对UC肠道内有益菌和致病菌的良性调整、修复肠黏膜屏障、防止细菌移位而发挥其调节肠道微生态的作用，发病机制方面，肠道微生态失衡影响溃疡性结肠炎的发病机制尚不明确，肠道微生态失衡作为UC的始发还是继发因素仍不十分清楚；治疗方面，中医药在改善UC患者临床症状，降低复发率，安全性以及改善患者的生活质量等方面具有一定的优势，但目前仍缺乏针对中医药通过调整肠道微生态治疗UC的大样本、多中心的随机对照研究，且证据等级不足；研究方法上，目前研究方法较单一，多用微生物直接培养的方法，但近两年来，以高通量测序和生物信息分析技术为基础的宏基因组学的快速发展为我们临床研究和治疗提供了的新的思路，将有望取得新的突破；辩证论治作为中医治疗的基本原则，要求我们进行临床研究时也要将辨病和辩证相结合，以达到最好的治疗效果；方药配伍和剂量的不同对于UC肠道微生态的影响仍有待进一步研究。值得注意的是，现代研究多集中在发病机制层面探索不同菌群种类及比例的失调，从而以相关肠道菌群为靶点进行干预治疗，包括口服益生菌、粪菌移植等方式，研究中确实取得了一些效果，然而却不甚令人满意，中医学认为人是一个整体，各个部分相互影响，笔者在临床学习中也经常受到导师不可“见瘀治瘀”的叮嘱，肠道微生态亦然，肠道微生态失调是溃疡性结肠炎发病的主要还是次要矛盾目前尚无定论，因此未来明确肠道微生态失衡在UC发病中的具体机制，治疗上，多靶点作用治疗溃疡性结肠炎，并将新的研究方法应用到研究领域，优化提高证据等级,专病专证用专方，将是我们今后中医药治疗UC的方向。1203-12-7.