替罗非班致极重度血小板减少症一例报道

李明珠，徐良成，张 勇

替罗非班是一种可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有抑制血小板聚集、延长出血时间、减少血栓形成等作用，但其具有潜在的血小板减少及出血发生风险。替罗非班致血小板减少症的发生机制目前尚不明确，可导致内皮损伤，使患者病情加重。本文报道了1例经皮冠状动脉介入术（PCI）后应用替罗非班致极重度血小板减少症患者的诊治情况，以提高临床医生对替罗非班致极重度血小板减少症的认识。

1 病例简介

患者，男，77岁，主因“发作性胸闷1个月”于2017-11-03就诊于连云港市第一人民医院心内科。患者有2型糖尿病病史3年，且用药不详，未监测血糖；否认其他疾病病史；无食物、药物过敏史；吸烟50余年，20～40支/d，少量饮酒；入院前规律应用阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078）100 mg/次，1次/d。入院后体格检查示无明显阳性体征；血常规检查：白细胞计数8.21×109/L，红细胞计数4.29×1012/L，血红蛋白131 g/L，血小板计数254×109/L；凝血常规检查、肝肾功能检查、传染病三项、乙肝五项、便常规、尿常规检查无异常；其他实验室检查：葡萄糖 12.68 mmol/L，总胆固醇（TC）4.69 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）2.92 mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）0.93 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）10.8%，电解质、心肌肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶正常；心电图检查：窦性心律，ST-T段未见明显异常。入院诊断：急性冠脉综合征，2型糖尿病。

治疗与转归：入院后患者予以氯吡格雷（深圳信立泰药业股份有限公司生产，国药准字H20000542）300 mg，后以75 mg/次、1次/d维持治疗；阿司匹林100 mg/次，1次/d。11月6日，患者行冠状动脉造影术（CAG）+PCI，CAG示左主干（LM）末端狭窄70%，左回旋支（LCX）开口斑块及中断狭窄90%，第2钝缘支（OM2）开口及近段狭窄90%，左前降支（LAD）全程斑块，右冠状动脉（RCA）全程斑块及中段狭窄70%，左室后支近段狭窄75%，分别于LM末端、LCX置入支架；术中予以肝素（江苏万邦生化医药股份有限公司生产，国药准字H32023409）6 000 U；术后4 h予以低分子肝素钠（意大利阿尔法韦士曼制药公司生产，注册证号：H20090247）和替罗非班（鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H20090225）治疗，低分子肝素钠0.4 ml，1次/12 h；替罗非班12.5 mg+0.9%氯化钠溶液250 ml，以5 ml/h速度静脉泵注24 h（11月6日15：59开始）。术后第2天晨起查房时患者去除加压阀后轻微渗血，给予纱布包扎；15：00左右纱布见少量渗血，重新予以纱布包扎；15：59停用替罗非班；18：00检查发现穿刺点仍渗血，停用低分子肝素钠；体格检查示左侧臀部可触及约3 cm×3 cm硬结，皮肤黏膜无明显发绀，大小便无异常；血常规检查：白细胞计数6.20×109/L，红细胞计数3.28×1012/L，血红蛋白101 g/L，血小板计数16×109/L，诊断为极重度血小板减少症；后继续予以阿司匹林片100 mg/次、1次/d，氯吡格雷75 mg/次、1次/d；拟输注血小板，因本院血库血小板库存缺乏，紧急联系连云港市中心血站，等待期间密切监测血小板计数。11月8日9：00，患者血常规检查示血小板计数30×109/L，凝血常规未见异常；患者臀部硬结未增大，皮肤黏膜无发绀，穿刺点渗血减少，慎重考虑后暂不输注血小板（血小板已备好）；18：00血常规检查示血小板计数47×109/L。11月9日6：00，血常规检查示血小板计数79×109/L，穿刺点无渗血，臀部硬结消失；15：00血常规检查示血小板计数98×109/L。11月10日7：00，血常规检查示血小板计数138×109/L，患者无不适，出院。

2 讨论

血小板计数是临床常用的检查指标之一，血小板的寿命一般为7～14 d，每天约更新总量的1/10。血小板计数50～100×109/L为轻度血小板减少症；血小板计数20～50×109/L为中度血小板减少症；血小板计数＜20×109/L为重度血小板减少症［1］。本例患者出现极重度血小板减少症，既往无血小板减少症，入院后先后予以5种可能导致血小板减少的药物（阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、替罗非班），因此考虑为药物诱导血小板减少症可能性较大。

阿司匹林虽可导致血小板减少，但本例患者入院前长时间服用阿司匹林未引发血小板减少症，且入院后血常规检查示血小板计数正常，因此可基本排除阿司匹林致极重度血小板减少症。研究表明，氯吡格雷致血小板减少症发生率约为0.2%，一般于用药后2～3个月发生，常表现为血小板减少性发绀［2］。本例患者入院后首次服用负荷剂量氯吡格雷，血常规检查示血小板计数正常且无发绀，可基本排除氯吡格雷致极重度血小板减少症。研究表明，肝素诱导血小板减少症发生率为0.1%～5.0%，且普通肝素诱导血小板减少症发生率约为低分子肝素的10倍［3-4］；肝素诱导的血小板减少症多发生于用药后5～10 d，7～14 d可出现血小板计数明显降低［5］。本例患者于术后24 h出现极重度血小板减少症，因此可基本排除肝素、低分子肝素致极重度血小板减少症。基于上述分析初步考虑为替罗非班致极重度血小板减少症。

替罗非班为血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa类受体拮抗剂，可直接作用于血小板聚集的最后通路，是目前最直接、最有效的血小板拮抗药物。研究表明，替罗非班致血小板减少症发生率约为0.5%［6］，一般发生于用药后1～24 h，停药后1～6 d可恢复［7］。目前，替罗非班致血小板减少的发生机制尚不明确，可能与药物依赖抗体介导的免疫反应有关［8-11］。

综上所述，替罗非班致极重度血小板减少症的发生率较低，而一旦发生则可能造成严重后果，因此，临床应用替罗非班时需密切关注患者血常规检查结果，以避免不良事件的发生。

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