Warburg效应与神经退行性疾病的关系

李程，占克斌

葡萄糖作为一种重要的碳水化合物，不仅是细胞能量的主要来源，也是生物物质合成中重要的供碳单位。在氧气充足的环境下，机体通过吸收葡萄糖在细胞胞质中经过一系列糖代谢关键酶的催化生成丙酮酸，丙酮酸进入线粒体并产生大量能量，这一过程称为氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OxPhos)。20世纪20年代德国科学家Otto Warburg发现，在氧供充足的环境下，肿瘤细胞能够大量摄取葡萄糖，但其产生的丙酮酸并不进入线粒体内氧化磷酸化，而是在细胞质中酵解形成大量乳酸。这一有氧条件下进行糖酵解的现象称为Warburg效应，亦称有氧糖酵解(aerobic glycolysis)[1,2]。Warburg效应是一种特有的糖酵解现象，涉及改变多种糖代谢关键酶的表达模式，调节物质和能量代谢，并且参与调节多种信号通路，最终改变细胞的生理功能[3,4]。在健康状态下，细胞内糖代谢稳态受到严格调控，并对环境和能量需求的变化作出适当反应。然而，随着年龄的增长，这种调节能力逐渐受损。这种损伤导致细胞内年龄相关性的增加OxPhos，降低Warburg效应，导致神经退行性疾病的发生发展。因此，关于神经退行性疾病中代谢调节酶和代谢途径的研究可以揭示新的分子治疗靶点，有利于纠正体内代谢平衡。本文简要介绍促进Warburg效应进行的关键调节步骤，以及Warburg效应与神经退行性疾病的关系。

1 Warburg效应

1.1 神经系统Warburg效应

正常成人大脑中通过Warburg效应供能占葡萄糖代谢的10%～12%[5]。但是这个数值并不是一成不变的，糖代谢模式随着年龄的增长而发生改变，在新生儿时期，Warburg效应占比超过30%[6]；在成人期，随着时间改变Warburg效应占比也发生相应的变化，早晨Warburg效应占比约为11%，而晚上占比几乎达到20%[7]。且Warburg效应占比在脑区的分布也不相同，内、外侧顶叶和前额叶皮质区Warburg效应显著升高，而小脑及内侧颞叶则明显偏低[5]，这种年龄及分区的差异性对神经退行性疾病的研究具有重要意义。

1.2 Warburg效应关键调控酶

Warburg效应受多种关键酶调控，不同调控酶对神经系统发挥不同作用。第一个限速酶是将葡萄糖转入细胞膜内的葡萄糖转移酶家族（the Glut-transport-family，Glut），在人体内有14种不同类型的Glut，它们各自有特定的葡萄糖亲和力。其中Glut-1和Glut-3在哺乳动物大脑中葡萄糖转运的胰岛素敏感性稳态中起重要作用。Glut-1主要表达于星形胶质细胞和形成血脑屏障的毛细血管内皮，而Glut-3是主要的神经元葡萄糖转运体[8]。阿尔茨海默症(Alzheimer‘s disease，AD)患者脑组织中Glut-1和Glut-3的表达被证实明显下降[9]。当葡萄糖通过细胞膜进入细胞质后，在己糖激酶-2(hexokinase-2,Hk-2)作用下形成6-磷酸葡萄糖(glucose-6-phosphate，G6P)[10]。HK-2具有调控细胞增殖，拮抗线粒体损伤，调节自噬等作用[11]。有研究指出在AD患者及AD转基因小鼠中HK-2的表达明显下调，且其与线粒体外膜上的孔隙型电压依赖型阴离子通道(pore-like voltage-dependent anion channel，VDAC)解离增加，导致VDAC及凋亡因子释放增加[12]，VDAC的增加可加剧线粒体及突触可塑性的损伤，加速AD的进展[13]。丙酮酸激酶(pyruvate kinase)是Warburg效应中糖酵解的最终代谢酶，它催化磷酸烯醇式丙酮(phosphoenolpyruvate，PEP)生成丙酮酸以及释放ATP[14]，它有4种常见的同工酶，在脑组织中M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2,Pkm2)存在最多[15]，研究发现Pkm2可拮抗氧化应激引起的细胞凋亡，延缓衰老，减少活性氧（ROS）的释放[16]，在转录水平调控缺氧诱导因子1 α(hypoxia inducible factor 1α，Hif1α)的表达，因此调控Pkm2上调Warburg效应是治疗神经退行性疾病可行性靶点。糖代谢类型选择的关键是丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase，Pdk)调控丙酮酸的去向。Pdk1能够在多个位点磷酸化丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）从而使其失活，抑制丙酮酸在线粒体中的氧化从而促进反应向Warburg效应方向进行[17]，Pdk2/Pdk4涉及痛性糖尿病神经病变发生机制[18]。Warburg反应最后一步是增加乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A，Ldha)的表达使得丙酮酸生成乳酸这一可逆反应倾向乳酸生成方向，最终堆积大量乳酸[19]。

1.3 Warburg效应调节通路

无翅基因（Wingless/Int，WNT)信号通路在胚胎期主要作用于神经发育，而在成人期则参与维持神经内环境稳态，具有调节突触可塑性及突触功能的作用。Wnt信号通路从细胞外到细胞内传导途径为:Wnt蛋白，Wnt受体蛋白，β-连环蛋白（β-catenin），APC复合蛋白（一种是GSK-3β激酶，另一种是axin或conductin），Lef/Tcf转录因子家族等。WNT/β-catenin通路障碍涉及多种神经退行性疾病的发生[20,21]。WNT/β-catenin通路上调PDK1,下调PDH，促进糖代谢向Warburg反应方向进行。且上调WNT/β-catenin通路，能够激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3k)/蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)通路，稳定Hif1α的表达[22]，Hif1α具有上调Glut1、Glut3、HK2、Pkm2、LDHA等多种糖酵解关键酶的表达作用，因此，细胞在有氧条件下才能激活糖酵解[23]。Hif1α本身也具有抗β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积保护神经作用[24]。

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1.4 乳酸代谢流

乳酸是脑细胞的能量基础，但因血液中的乳酸无法通过血脑屏障，致使血液中的乳酸在脑内无法起作用[25]。脑内的乳酸主要依靠星形胶质细胞通过Warburg效应产生堆积，再向周围神经元释放，形成乳酸代谢流[26]。乳酸的积聚具有以下益处：①乳酸形成过程中产生NAD+，维持NADH/NAD+氧化还原平衡，并促进糖酵解和生物合成的进行。②能量从线粒体呼吸链转移到乳酸堆积减少ROS的生成和防止氧化应激引起的神经元凋亡。③目前越来越多的证据表明乳酸是脑内一个新颖的信号分子[27]。它可通过促进神经元突触可塑性相关基因(如Egr-1、c-FOS、Arc、C/EBP)的表达而改善突触可塑性[28]，促进神经发生[29]。乳酸的释放可以促进长时程记忆的形成[30,31]。

2 Warburg效应与神经系统

2.1 Warburg效应与突触

葡萄糖代谢中OxPhos比Warburg效应产生的ATP多15倍。尽管如此，有氧糖酵解仍是大脑中普遍存在的代谢途径。大量实验证据表明，这一途径为大脑的发育发展提供了必要的分子基础。Warburg效应是出生后脑神经早期发育的主要代谢途径，参与轴突伸长、突触发生和髓鞘化过程[32]。此外，Warburg效应在成年期提供生物分子对神经元的结构组成部分的突触和更新的活动相关的变化。OxPhos主要存在于树突棘上，而Warburg效应主要在胞质中进行，于突触而言是更重要的能量来源。Warburg效应介导了突触活动的增加,促进线粒体稳态和神经保护[32]。能量代谢的缺陷可导致突触传递相关的离子梯度的维持和恢复障碍。

2.2 Warburg效应与衰老

细胞内呼吸作用产生的ROS损伤了线粒体被认为是衰老的关键促进因素，线粒体损伤是细胞衰老的标志，促进了神经退行性疾病的发生发展。在AD患者中，Aβ寡聚物可以在线粒体基质内聚集，以阻碍电子传递，引起氧自由基增加，导致氧化应激增加细胞凋亡。而Warburg效应可减少ROS的产生[33]，且有证据表明Warburg效应通过改善代谢及氧化应激延长脑部寿命[34]，这对于神经退行性疾病及神经元的损伤具有重要保护作用。

3 Warburg效应与神经退行性疾病

3.1 Warburg效应与AD

AD是一种认知相关的神经退行性疾病,有文献表明散发形式的AD是一种年龄相关的代谢损伤性疾病[35,36]。除经典的Aβ沉积（一种神经元-中枢机制）假说外，近期有研究提出逆Warburg效应（一种神经元-星型胶质细胞机制）假说。该假说理论认为：大脑能量代谢既存在于神经元也存在于星形胶质细胞内，神经元因缺乏糖酵解相关调节酶，仅能依靠OxPhos进行糖代谢；而星形胶质细胞则通过上调Warburg效应释放乳酸进行代谢。因此当一些神经元的线粒体功能受损时，能量的需求将增加，这将导致星形胶质细胞中的Warburg效应增加，这种糖代谢的重编程使乳酸产物增加堆积，接下来未受损的神经元消耗堆积的乳酸上调OxPhos供给能量，这个过程称为逆Warburg效应。病理性衰老诱发能量代谢失衡，而这种失衡上调了神经元中OxPhos，其诱发的氧化应激增加损伤了神经元中的线粒体，造成供能障碍，营养短缺，神经元凋亡，最终造成痴呆。比较Aβ学说及逆Warburg效应学说在AD疾病过程中差异：①神经元选择易损性：Aβ学说认为神经元损伤归因于Aβ的毒性作用，对于各种类型的神经元而言这种毒性作用均是随机非选择性的，这与AD发生的神经元选择易损性是相悖的；但逆Warburg效应学说认为代偿性上调OxPhos致氧化应激增加损伤神经元，其易损性依赖于神经元对能量代谢的需求，从内嗅皮质到齿状回、锥体细胞的能量需求更大，所以更具有易损性，从而表现为神经元选择易损性。②年龄特异性发病率：Aβ学说认为AD是基因遗传病，年龄被认为是达到一定毒性浓度所需的时间，该病的年龄特异性由人口种群及环境因素等影响遗传结构而决定，所以其年龄特异性发病率呈钟型分布；而逆Warburg效应认为散发型AD是一种由线粒体损伤增加的代谢性疾病，年龄在这种模型中是通过增加分子功能紊乱，损伤分子保真度，以及降低代谢率致病，因此该年龄特异性发病率呈指数上升符合AD年龄特异性发病率分布趋势。③逆癌症发病：流行病学上癌症与AD年龄发病率具有类似的统计学分布，在生物学上，癌症与AD糖代谢相关酶表现为同向调节，而二者具有反向的代谢效应，那么诊断这两种疾病的概率为负相关。虽然Aβ学说在生物学上与逆癌症发病率一致，但在流行病发病分布趋势上不一致；而逆Warburg效应学说在这两方面却是一致的。逆Warburg效应学说的提出为AD的治疗提出了新思路：①通过不同的治疗方法上调Warburg效应，如：通过激活星形胶质细胞表达的离子通道型谷氨酸受体被证实能上调糖酵解增加乳酸[37]；抑制增加Warburg效应的星型胶质细胞中的脯氨酸羟化酶能够上调Warburg效应中关键酶，及稳定Hif1α的表达[38]；生酮饮食可促进乳酸生成且被证实对AD治疗有改善作用[39]。②调节ROS：体内过高或过低的ROS均有害，过高的ROS可通过上调抗氧化酶来调节，ROS过低时治疗的重点是维持ROS，而不是一味降低ROS。

3.2 Warburg效应与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）

ALS是在脊髓前角和大脑皮质的运动神经元萎缩的退行性神经病变。这些神经元的功能障碍和过早凋亡引起痉挛、反射亢进、肌肉萎缩和全身麻痹。ALS患者及ALS老鼠模型中WNT/β-catenin通路被证实明显上调，Warburg效应关键酶Pdk，LDHA的表达亦明显增加，在这些因素下Warburg效应明显上调，Warburg效应的上调抑制了OxPhos[40]。ALS患者表现这种糖代谢的异常，且有证据表明能量代谢异常促进了ALS的进展[41]。20%的家族遗传发病的ALS患者存在抗氧化酶SOD1基因的突变，在能量代谢异常的运动神经元细胞中，过表达突变的SOD1基因(如G39A-SOD1)，这种基因突变导致运动神经元细胞选择性凋亡[42]。正常的SOD1通过增加葡萄糖代谢，协调促进抗氧化应激和氨基酸消耗/ER应激的代谢重编程。在突变的SOD1的存在下，该重编程无法启动并转化为细胞毒性。这种细胞毒性可造成线粒体功能障碍，这种缺陷限制了ATP对中枢神经系统组织和肌肉的供能，这种能量代谢的失衡加速了ALS疾病进展[43]。因此，以WNT/β-catenin通路作为潜在治疗靶点是治疗ALS的新思路。

3.3 Warburg效应与亨廷顿病(Huntington's disease,HD)

HD是一种罕见的渐进性神经退行性疾病，伴有不自主运动，运动迟缓、僵硬、肌张力障碍、认知障碍、抑郁、易怒和其他精神症状[44]。这种疾病是由扩张重复的CAG序列在外显子1的亨廷顿基因编码亨廷顿蛋白(Htt)。亨廷顿基因突变(mHtt)涉及多种细胞功能障碍，特别是线粒体功能的障碍[45]。在重复CAG序列作用下ATP/ADP比的明显下降[46]，表明在HD疾病进展中OxPhos的降低，转化为Warburg效应。研究发现HD患者中PI3K/Akt通路激活上调，调节参与糖代谢的蛋白质的表达[47]，PI3K/Akt通路的激活增加了YAC128小鼠及HD患者的乳酸/丙酮酸比例[48,49]，上调了Warburg效应。这种能量代谢障碍加速了细胞凋亡，加快了HD病程发展。因此，抑制PI3K/Akt通路是治疗HD的新思路。

4 总结

虽然近年来已在一些神经退行性疾病的分子机制方面取得一定进展，但是对于很多神经退行性疾病的发病机制目前仍不明确。在神经发育过程中Warburg效应的异常往往和认知、运动功能等退行性疾病密切相关，因此在神经退行性疾病中对Warburg效应的研究有助于了解这些疾病的发病机制。此外，作为肿瘤的一个标志，Warburg效应对于星形胶质细胞癌、脑膜瘤等神经系统肿瘤的治疗和研究也非常重要。总之，了解神经退行性疾病中的Warburg效应有助于揭示神经退行性疾病的病理机制，对代谢紊乱相关的神经退行性疾病的研究及防治具有重要意义。

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