肠道菌群与阿尔茨海默病研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆,是一种起病隐匿、进行性发展的中枢神经系统退行性疾病。随着人类寿命的增加,AD的患病率也在不断增加,严重危害了老龄人群的健康和生活质量,当今人口老龄化日趋显著,AD已成为倍受关注的社会公共问题。肠道微生物(gut microflora,GM)与宿主的相互影响、相互作用成为近年来研究的热点,研究涉及 AD、多发性硬化(multiple sclerosis,MS)、帕金森病(Parkinson disease, PD)及卒中等。本文将对肠道菌群与AD相关关系进行综述。

1 AD概述

AD是最常见的进行性中枢神经系统退行性疾病,通常以记忆减退为首发症状,伴随着时间和空间定向障碍,以及语言障碍和人格改变。随着年龄增长,疾病风险显著增加, 65岁以上人口中有5%受到影响,而80岁以上人群中有20%～25%患有此种疾病,病程通常为5～20年[1]。AD的病理学特征性表现为:由β-淀粉样蛋白(amyloid protein,Aβ)沉积脑内形成的老年斑(senile plaque,SP)和神经细胞内tau 蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)[2]。Aβ 由β-淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)水解产生,病理情况下,Aβ 聚集形成各种寡聚体,沉积形成SP,Aβ聚合物还具有神经毒性的作用,可损伤突触的正常功能[3];tau 蛋白是微管相关蛋白(microtubule-associated protein,MAP) 的组分之一,其可促进微管蛋白聚集成微管,参与神经细胞骨架组成。在病理状态下,tau 蛋白异常磷酸化,过度积聚,形成NFT。

目前AD的发病机制尚未明确。Aβ和tau 蛋白作为AD的特征性病理表现的基础,普遍认为Aβ和tau 蛋白在AD的发生发展中起到重要作用。目前还发现AD的发生可能与遗传基因突变有关,主要位于21号染色体的APP 基因、位于14 号染色体的早老素1 基因和位于1 号染色体的早老素2 基因[4-5]。此外,还有胆碱能系统失调、突触受损、中间神经元和网络异常等学说[6]。当前关于AD机制的多种假说,虽都有其合理的一面,但均存在局限性。

2 肠道菌群

2.1 肠道菌群的组成 人类拥有复杂的微生物群落,绝大多数微生物群落位于肠道中。人体胃肠道微生物是人体内最大的微生物库群,约含1014个微生物。肠道内99%以上的微生物为厌氧菌,其余为真菌、原生动物、古细菌和其他微生物[7]。人体肠道微生物群落的宏基因组中所包含的基因数目约为人体自身基因数的100倍[8]。

2.2 肠道菌群的功能 GM有促进人体营养物质的吸收、合成维生素、促进免疫系统发育,维护免疫系统的正常功能等重要作用。同时GM还能抑制病原微生物的过度增殖[9-11]。在正常情况下,肠道菌群的种类、数量和种类比例相对稳定,和宿主维持着互利共生的关系。在一定条件下会发生异常改变,出现菌群微生态失调。目前发现,菌群失调和多种疾病相关,这些疾病包括肠易激综合征、炎症性肠病、肥胖、糖尿病及精神性疾病等[10]。保持机体肠道菌群生态平衡对于健康有重要意义。

2.3 肠道菌群与中枢神经系统 近年来,越来越多的实验数据和临床观察支持微生物-肠-脑轴的存在,并且表明其对大脑功能和行为有重要影响。肠道微生物群可能通过神经、内分泌和免疫途径与中枢神经系统进行交流,从而影响大脑的功能和行为。自闭症患儿常伴随胃肠道症状,而使用万古霉素治疗一些自闭症取得一定进展,说明肠道菌群在自闭症的发生发展中起到一定作用。另外,某些微生物,包括乳杆菌属,能够将硝酸盐转化为一氧化氮,这是免疫系统和神经系统的有效调节剂,而其他微生物可以产生神经活性氨基酸,例如γ-氨基丁酸(GABA)[12]。

3 肠道菌群与AD发生发展

3.1 Aβ Aβ是APP的代谢产物,是维持神经功能的重要物质,正常的新陈代谢过程中,Aβ对神经细胞无毒害作用,正常情况下Aβ的生成和清除处在动态平衡中。但在病理状态下Aβ发生聚集,形成不溶性多肽,在脑中沉积形成了SP,同时这种多肽对神经细胞具有毒害作用。临床研究认为,Aβ 寡聚物的形成是AD 的主要诱因[13]。GM可以通过多种途径影响Aβ的代谢。肠道内的多种细菌会产生淀粉样蛋白,如大肠杆菌分泌的淀粉样蛋白与Aβ42具有相似的结构和相近的免疫原性,通过与小胶质细胞表面的TLR2 受体结合释放炎症因子,从而加重AD 脑内的炎症反应[9]。一部分Aβ可通过肝脏代谢。研究发现肝硬化病人体内Aβ40 和Aβ42 水平显著高于对照组,肝脏功能障碍可以降低Aβ40 和Aβ42 的清除。GM失调可以通过影响肝脏功能从而影响Aβ 清除[14]。Minter等[15]发现,肠道菌群的组成在调节神经炎症中起关键作用,而神经炎症又影响Aβ沉积。这些发现表明,肠道可以通过调节宿主先天免疫机制,从而影响Aβ淀粉样变性。

3.2 tau 蛋白 NFT是AD的重要病理特征,由tau 蛋白过度磷酸化形成。tau 蛋白作为MAP的组分,参与神经细胞骨架的构成。异常磷酸化的tau 蛋白与微管亲和力低,阻碍微管的组装,导致神经元骨架蛋白结构异常和神经元死亡[16]。细胞外Aβ沉积与NFT之间相互作用,加重tau 蛋白过度磷酸化,而肠道菌群可通过上述机制影响Aβ沉积。炎症反应时所释放出的如白介素1(IL-1) 、IL-6、IL-10 及肿瘤坏死因子α(TNF-α) 等细胞因子,可以加速tau 蛋白的过度磷酸化[17]。高脂膳食诱导的氧化应激致使肠道菌群失调时,可诱导肠道炎性细胞因子产生,引起机体炎症反应[18]。肠道菌群在tau 蛋白的过度磷酸化形成NFT过程中起到了重要作用。

3.3 GABA GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。胃肠道中的革兰阳性兼性厌氧或微需氧乳杆菌和其他双歧杆菌属物种能够代谢谷氨酸产生GABA[19]。研究报道,AD 病人的额叶、颞叶和顶叶皮层中GABA 水平明显降低,并且显示GABA能系统的功能障碍可能会导致人类的认知障碍[20]。当肠道菌群生态平衡紊乱,特别是革兰氏阳性乳杆菌和双歧杆菌数量减少,肠道中GABA水平降低,进而影响中枢神经系统中GABA 水平,从而影响病人的认知功能。

3.4 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF) BDNF对神经元发育、分化和突触可塑性具有多方面作用,研究发现在精神分裂症、焦虑和AD病人的脑和血清中BDNF水平降低[21]。实验发现，在无菌条件下饲养小鼠的海马和皮质中BDNF的表达减少,并且BDNF表达减少可导致焦虑行为的增加和进行性认知功能障碍[22]。肠道菌群可能通过调节BDNF的表达水平,影响宿主的认知功能,诱发AD发生。

4 总结

尽管经过数十年的研究,但引起AD的病因仍不清楚,目前还没有预防或改善疾病的治疗方法。目前有诸多证据表明GM与AD之间存在关联。但两者间关系仍不明确,如哪种或哪些菌群在AD的发生发展中起到了关键作用?其机制是什么?AD发生发展会不会影响肠道菌群的变化?有研究发现,通过益生菌调节肠道菌群可改善AD症状,但机制尚需要更多的研究来进一步证实[23]。随着肠道菌群与AD关系的进一步揭示,通过调节肠道菌群功能的微生态疗法有望成为预防和治疗AD 新途径。

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[1] Ingelsson M, Bradley T. The molecular basis of Alzheimer’s disease[J]. Mol Neurol, 2007,13(5/6):241-255.

[2] Dennis JS, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years[J]. EMBO Mol Med, 2016, 8(6):595-608.

[3] Tan J, Evin G. β-Site APP-cleaving enzyme 1 trafficking and Alzheimer’s disease pathogenesis[J]. J Neurochem, 2012, 120(6):869-880.

[4] Sun X, Bromley-Brits K, Song W. Regulation of β-site APP-cleaving enzyme 1 gene expression and its role in Alzheimer’s disease[J]. J Neurochem,2012,120(1):62-70.

[5] Supnet C, Bezprozvanny I. Presenilins as endoplasmic reticulum calcium leak channels and Alzheimer’s disease pathogenesis[J]. Sci China Life Sci,2011,54(8):744-751.

[6] 王莉, 王虎, 黄翰宇,等. 阿尔茨海默病发病机制的研究进展[J]. 中国老年学杂志, 2017, 37(19):4953-4954.

[7] Surjyadipta B, Lukiw Walter J. Alzheimer’s disease and the microbiome[J]. Front Cell Neurosci, 2013, 7(4):153-158.

[8] Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing[J]. Nature, 2010, 464(7285):59-65.

[9] Hill JM, Lukiw WJ. Microbial-generated amyloids and Alzheimer’s disease (AD)[J]. Front Aging Neurosci, 2015, 7:9.

[10] Minemura M, Shimizu Y. Gut microbiota and liver diseases[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(6):1691-1702.

[11] Vogt NM, Kerby RL, Dillmcfarland KA, et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease[J]. Scient Rep, 2017, 7(1):135-137.

[12] Forsythe P, Sudo N, Dinan T, et al. Mood and gut feelings[J]. Brain Behav Immun, 2010, 24(1):9-16.

[13] Sharma S, Verma S, Kapoor M, et al. Alzheimer disease like pathology induced six weeks after aggregated amyloid-beta injection in rats: increased oxidative stress and impaired long-term memory with anxiety-like behavior[J]. Neurolog Res, 2016, 38(9):838-850.

[14] Haque TR, Barritt AS. Intestinal microbiota in liver disease[J]. Clin Gastroenterol, 2016, 30(1):133-142.

[15] Minter MR, Zhang C, Vanessa L, et al. Antibiotic-induced perturbations in gut microbial diversity influences neuro-inflammation and amyloidosis in a murine model of Alzheimer’s disease[J]. Scient Rep, 2016, 6:30028.

[16] Kopeikina KJ,Hyman BT. Soluble forms of tau are toxic in Alzheimer’ s disease[J]. Translat Neurosci,2012,3(3):223-233.

[17] Savignac HM,Couch Y,Stratford M,et al. Prebiotic administration normalizes lipopolysaccharide (LPS)-induced anxiety and cortical 5-HT2A receptor and IL1-β levels in male mice[J]. Brain BehavImmun,2016,52: 120-131.

[18] Jiminez JA, Uwiera TC, Abbott DW, et al. Impacts of resistant starch and wheat bran consumption on enteric inflammation in relation to colonic bacterial community structures and short-chain fatty acid concentrations in mice[J]. Gut Pathogens, 2016, 8(1):67.

[19] Aziz Q, Doré J, Emmanuel A, et al. Gut microbiota and gastrointestinal health: current concepts and future directions[J]. J Eur Gastrointest Motil Soci, 2013, 25(1):4-15.

[20] Solas M, Puerta E, Ramirez MJ. Treatment options in Alzheimer’s disease: the GABA story[J]. Curr Pharmaceut Des, 2015, 21(34):4960-4971.

[21] Carlino D, De VM, Tongiorgi E. Isaltered BDNF biosynthesis a general feature in patients with cognitive dysfunctions?[J]. J Br Neurobiol Neurol Psych, 2013, 19(4):345-353.

[22] Foster JA, Neufeld MV. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression: Trends in Neurosciences[J]. Tre Neurosci, 2013, 36(5):305-312.

[23] Minemura M, Shimizu Y. Gut microbiota and liver diseases[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(6):1691-1702.